肺結(jié)核與腸道菌群相關(guān)性的研究進(jìn)展

李康 柴英輝 白光亮 鄧先平 雷紅

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染機(jī)體所導(dǎo)致的疾病稱為結(jié)核病。世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]2020年指出，結(jié)核病已成為由單一病原微生物導(dǎo)致的患者中死亡率最高的一種傳染病。全世界大約有30%的人口曾經(jīng)感染過MTB，但大部分都能產(chǎn)生出有效的免疫力抵御病原菌侵襲，僅約5%～10%的人群會進(jìn)展為活動性結(jié)核病[2]。MTB與人體之間存在著復(fù)雜的平衡，當(dāng)人體擁有強(qiáng)大免疫力時(shí)，可以有效避免病原體繁殖引發(fā)的疾病，然而對這種微妙平衡的破壞則導(dǎo)致結(jié)核病的發(fā)展，因此也可以認(rèn)為結(jié)核病不僅是感染性疾病。MTB主要是因?yàn)橥ㄟ^呼吸系統(tǒng)進(jìn)入人體而罹患肺結(jié)核[3]，但迄今為止，肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)制尚未明確，而且MTB的耐藥性也日趨強(qiáng)大，這嚴(yán)重影響了臨床上的預(yù)防與治療。

腸道中的微生態(tài)系統(tǒng)是人體內(nèi)最大的一種微生態(tài)系統(tǒng)，承擔(dān)了機(jī)體消化、吸收等重要工作，已與人體密不可分。這些細(xì)菌不僅參與食物與藥物的吸收，而且產(chǎn)生影響免疫和激素分泌的生物活性化合物，它們的種類、數(shù)量、代謝產(chǎn)物、免疫刺激等都與機(jī)體密切相關(guān)，對維持人體健康有重要作用。筆者通過對文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，分析肺結(jié)核與腸道菌群之間的聯(lián)系，驗(yàn)證兩者相互影響的可能機(jī)制，進(jìn)而推斷通過調(diào)節(jié)腸道菌群來預(yù)防和輔助治療肺結(jié)核的可能。

一、腸道菌群概述

微生物廣泛分布在人體皮膚表面、口腔、胃腸道和生殖系統(tǒng)等多個(gè)部位，在調(diào)節(jié)人體新陳代謝、免疫力及行為方面都起到了非常重要的作用[4]。成人腸道內(nèi)的菌群多達(dá)上百種，其基因組所包含的基因多達(dá)數(shù)百萬，是人類基因組的百倍之多，其中優(yōu)勢菌群主要有類桿菌屬、優(yōu)桿菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌[5]。人類腸道菌群存在個(gè)體多樣性，不僅受飲食、地域、遺傳、氣候變化、生活方式和疾病狀況等諸多因素的影響，而且其組成結(jié)構(gòu)也隨著時(shí)間的推移而變化[6]。腸道微生物不僅為人體提供基本的營養(yǎng)保障，同時(shí)微生物和人體之間通過動態(tài)的相互詢問和治療性修飾，時(shí)刻調(diào)節(jié)著免疫穩(wěn)態(tài)，影響著人體的生理病理狀態(tài)。已有多項(xiàng)研究表明, 人類的多種疾病，如腫瘤、糖尿病、肥胖、哮喘等，都與腸道內(nèi)的菌群具有明顯的相關(guān)性[7-9]。

我國2014年以前，對于腸道微生物的檢測方法主要采取選擇性及非選擇性培養(yǎng)基、生化培養(yǎng)箱、厭氧培養(yǎng)箱和鑒定試劑盒等簡單分析一些可培養(yǎng)出的常見需氧菌、厭氧菌、益生菌、非致病菌及其他可能致病菌之間存在的腸道菌群總體差異。這種方法雖然已經(jīng)比較成熟，但不僅耗時(shí)長，并且因自然界中絕大部分微生物是無法通過分離培養(yǎng)的方法進(jìn)行分析的，所以該方法對研究腸道菌群這個(gè)整體，以及腸道微生物系統(tǒng)與宿主的關(guān)系來說是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。質(zhì)譜技術(shù)的出現(xiàn)，成為從蛋白質(zhì)水平對腸道菌群進(jìn)行研究的有效工具。雖然該方法在研究不同腸道菌群的種類時(shí)快速而準(zhǔn)確，可以區(qū)分不同菌群與不同狀態(tài)下的蛋白質(zhì)圖譜。但這種方法對樣品的采集和處理要求較高，且質(zhì)譜技術(shù)的分析方法還需進(jìn)一步優(yōu)化。隨著以DNA為基礎(chǔ)的檢測技術(shù)的出現(xiàn)，微生物檢測進(jìn)入了分子生物學(xué)檢測技術(shù)階段，進(jìn)而生成了宏基因組學(xué)。近幾年，對腸道菌群的研究方法多采用了16S rRNA測序、宏基因組測序等技術(shù)。16S rRNA技術(shù)可通過獲取腸道菌群的DNA或RNA信息，與基因庫中數(shù)據(jù)比較，進(jìn)而分類鑒別。該技術(shù)盡管高度敏感，但是容易受DNA提取和PCR擴(kuò)增的影響。而宏基因組測序不用擴(kuò)增，可直接獲取樣品中的核酸信息，構(gòu)建宏基因組文庫，再進(jìn)行微生物組成及功能的分析。另外，還有宏轉(zhuǎn)錄組和宏代謝組等，更注重功能活性層面的分析。因此，腸道菌群的研究方法各有優(yōu)劣及側(cè)重點(diǎn)，若想進(jìn)一步了解疾病相關(guān)腸道菌群的作用，可能需要多種方法聯(lián)合應(yīng)用。

二、肺結(jié)核與腸道菌群的關(guān)聯(lián)

(一)腸-肺雙向調(diào)節(jié)

在人類的胚胎階段，肺黏膜與腸道黏膜的來源是一樣的，在經(jīng)過分化成熟后，都能夠具有比較大的黏膜表面，并且都分泌保護(hù)機(jī)體抵制病原菌的IgA[10]。研究人員發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)的菌群在母體孕期就促進(jìn)了胎兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育，它們能夠通過淋巴系統(tǒng)及血液來影響機(jī)體全身的免疫。母親在懷孕期間使用大劑量抗生素或選擇剖宮產(chǎn)都會造成嬰兒腸道菌群的改變，從而增加新生兒肺炎的發(fā)生率[11]。并且，若嬰幼兒時(shí)期生長環(huán)境過于清潔，缺乏腸道菌群的有效刺激，將會導(dǎo)致過敏性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病率明顯升高[12]。另外，慢性阻塞性肺疾病、哮喘等患者常伴有腸道癥狀，且腸道損害的嚴(yán)重程度與肺部病變的嚴(yán)重程度高度一致[5]。故隨著對肺臟和腸道菌群研究的深入，可以發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肺部疾病之間呈雙向調(diào)節(jié)狀態(tài)。

腸道菌群的多樣性以及豐度的改變，不僅可以影響肺部微生物的定植[13]，還可能增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，減少病原菌造成的呼吸系統(tǒng)感染，也可進(jìn)一步影響全身免疫[14]。對于肺結(jié)核而言，腸道菌群失衡會導(dǎo)致肺部MTB的活躍性增強(qiáng)[15]，而隨著肺部MTB的顯著增加，MTB向脾臟和肝臟傳播[16]，甚至?xí)鹉c道微生態(tài)的失調(diào)而造成壽命的減少[17]。

(二)肺結(jié)核與腸道菌群的臨床研究

1.初治肺結(jié)核患者腸道菌群的改變：有研究對診斷為初治活動性肺結(jié)核的患者(結(jié)核組)和健康人(對照組)糞便標(biāo)本進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)對照組菌群的豐富度、多樣性均大于結(jié)核組，且對照組腸道Prevotella/bacteroides屬的比值明顯高于結(jié)核組；但是結(jié)核組腸內(nèi)菌群之間更為相似，其Unculturedbacterium屬克隆百分比明顯升高，Prevotella菌屬百分比明顯下降，因此認(rèn)為肺結(jié)核患者的機(jī)體免疫狀態(tài)對腸道菌群起到了一定的選擇作用[18]。

國外相關(guān)研究認(rèn)為，肺結(jié)核患者腸道菌群的菌種數(shù)量和多樣性明顯降低，且與健康人相比，活動性肺結(jié)核患者體內(nèi)的菌群分類以及功能能力都發(fā)生了明顯改變，認(rèn)為Prevotella和Bifidobacterium的豐度與健康人密切相關(guān)，而產(chǎn)丙酸和丁酸的細(xì)菌，如Faecalibacterium、Roseburia、Eubacterium和Phascolarctobacterium在肺結(jié)核患者中顯著富集[19]。另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)健康人群有17個(gè)顯著富集的微生物群，包括Prevotella等最豐富的屬；活動性肺結(jié)核患者有23個(gè)不同的富集最多的科和屬，可能與結(jié)核病的發(fā)病率、一般狀況惡化以及體質(zhì)量減輕有關(guān)[20]。另有研究團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在新發(fā)現(xiàn)的結(jié)核分枝桿菌感染人群的糞便中，優(yōu)勢菌群中的毛螺菌屬、糞球菌屬、普氏菌屬和羅氏菌屬的豐度均明顯下降，而有害菌群中的鏈球菌、變形桿菌、埃希菌等豐度則明顯增高[21]。另有結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者的腸道內(nèi)雙歧桿菌豐度低于正常值，同時(shí)擬桿菌門豐度增加[22]。由此可見，當(dāng)機(jī)體處于MTB感染的不同狀態(tài)時(shí)，所引起的菌群變化也是有差異的，并且與肺結(jié)核患者相比，健康人群腸道中擁有相似的優(yōu)勢菌群。當(dāng)MTB感染小鼠時(shí)，也發(fā)現(xiàn)與上述有類似的結(jié)果，擬桿菌、梭狀菌及其他優(yōu)勢菌群數(shù)量降低，腸道菌群多樣性也明顯下降，但隨著小鼠自身免疫的抗結(jié)核反應(yīng)，腸道內(nèi)的菌群也會逐漸恢復(fù)[23]。說明在未經(jīng)抗結(jié)核治療時(shí)，腸道菌群已發(fā)生了顯著改變，而具體原因是因?yàn)闄C(jī)體感染MTB引起的免疫應(yīng)答導(dǎo)致了腸道菌群改變，還是因腸道菌群的變化改變了機(jī)體免疫狀態(tài)，進(jìn)而造成了MTB的易感，目前不得而知，仍需進(jìn)一步研究。

2.肺結(jié)核治療過程中抗生素對腸道菌群的影響：據(jù)近期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[24]，與結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者和未被感染的人群相比，接受抗結(jié)核藥物治療的患者體內(nèi)梭菌、普氏菌數(shù)量明顯多于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，糞球菌、布魯桿菌、瘤胃球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量明顯少于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者。并且，經(jīng)6個(gè)月抗結(jié)核治療治愈的結(jié)核病患者，在停止治療1年后，其腸道菌群與結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者仍有明顯區(qū)別，這說明抗結(jié)核用藥對微生物組成具有持久的影響。但是不同治療方案及后期不同的康復(fù)環(huán)境對調(diào)整腸道菌群和維持人體微生態(tài)平衡的具體影響，仍需要進(jìn)一步研究。

另有研究應(yīng)用WHO推廣使用的標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案治療肺結(jié)核，發(fā)現(xiàn)和正常人比較，抗結(jié)核治療4周后腸道菌群Alpha的多樣性明顯下降，并且其組成的結(jié)構(gòu)也明顯不同。經(jīng)過4周的治療后，厚壁菌門梭菌目中的毛螺菌科豐度明顯下降[25]。對小鼠同樣進(jìn)行以上實(shí)驗(yàn)，可以出現(xiàn)梭菌的豐度明顯大幅下降的類似結(jié)果[26]。實(shí)驗(yàn)先通過服用抗生素，致使腸道菌群失調(diào)，隨后即發(fā)現(xiàn)肺臟的肉芽腫、結(jié)節(jié)病變明顯升高，同時(shí)檢測到病理切片中MTB載量增高。而通過將健康小鼠的糞便移植給感染小鼠，發(fā)現(xiàn)有效抑制了MTB的擴(kuò)散及繁殖[15]，由此證明腸道菌群具有抑制MTB的作用。在既往結(jié)核病患者中，T細(xì)胞對與微生物組中細(xì)菌同源的MTB表位反應(yīng)性的優(yōu)先喪失可能反映了抗生素治療結(jié)核病對腸道微生物組的長期影響[27]。有兩個(gè)動物模型研究實(shí)驗(yàn)，依次在MTB感染前后使用廣譜抗生素進(jìn)行治療，結(jié)果不管是在感染前還是感染后，抗生素的使用都會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)一步使肺部的MTB負(fù)載量大幅增加，并促進(jìn)其向其他器官播散。當(dāng)糞便移植后，可明顯降低感染的嚴(yán)重性，并阻止疾病的傳播[15]。因此，抗生素是一把雙刃劍，既能夠殺死導(dǎo)致感染的有害細(xì)菌，又會損耗機(jī)體的腸道菌群，損傷免疫系統(tǒng)。未來開發(fā)治療肺結(jié)核的新方法或者對現(xiàn)使用的抗生素進(jìn)行補(bǔ)充時(shí)，可重點(diǎn)關(guān)注抗生素與腸道菌群的相互影響，開發(fā)特異性治療策略。

三、腸道菌群與肺結(jié)核之間可能存在的作用機(jī)制

(一)腸道菌群的代謝調(diào)節(jié)

腸道菌群不僅參與某些維生素合成，還能產(chǎn)生多種消化酶，促進(jìn)吸收更多礦物質(zhì)，以及參與藥品的水解、還原等不同類型的代謝反應(yīng)。例如，腸道Prevotella屬在葡萄糖代謝中發(fā)揮作用，可促進(jìn)糖原儲存增加[28]，并且Prevotella/bacteroides屬的比值越高，越有利于腸道代謝[29]，由此推論，腸道菌群內(nèi)Prevotella屬的減少可能影響腸道代謝，進(jìn)而造成營養(yǎng)的缺失，免疫功能降低增加了肺結(jié)核的患病率。擬桿菌在腸道膳食纖維的發(fā)酵過程中有著非常重要的作用，其代謝產(chǎn)物對機(jī)體有益，而抗結(jié)核治療后擬桿菌門的豐度顯著增高[25]，說明有效治療提高了機(jī)體免疫功能，利于結(jié)核病治愈。

人體內(nèi)大部分短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)是結(jié)腸內(nèi)某些細(xì)菌參與食物處理過程時(shí)對纖維素等物質(zhì)消化發(fā)酵產(chǎn)生的。SCFAs作為腸道菌群的主要代謝產(chǎn)物，不僅為腸黏膜細(xì)胞供給能量，還可通過直接抑制組蛋白去乙?；耐緩綄虻谋磉_(dá)進(jìn)行調(diào)控，抑制促炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化等[30]。SCFAs中的丁酸，能激活核因子B的信號通路促使細(xì)胞增長、活化，還能通過影響免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮很強(qiáng)的抗炎作用，因此認(rèn)為SCFAs可以增強(qiáng)機(jī)體免疫，保護(hù)腸道屏障[31]，而在活動性肺結(jié)核患者的腸道中，對健康有益的代謝產(chǎn)物丁酸鹽水平低了5倍[20]。在一些研究中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者腸道中產(chǎn)SCFAs的菌群豐度以及相關(guān)代謝途徑減少[21，32]，造成腸黏膜的保護(hù)強(qiáng)度降低，使腸道微環(huán)境更利于致病菌生長，進(jìn)而影響機(jī)體免疫功能。其中普遍認(rèn)為梭菌具有穩(wěn)定腸道、保護(hù)屏障和促進(jìn)新陳代謝的作用，它能夠通過代謝膳食纖維而產(chǎn)出SCFAs。在抗結(jié)核的治療過程中，腸道菌群參與了藥品的代謝反應(yīng)，隨著藥品的干預(yù)以及機(jī)體自身免疫力的增強(qiáng)，梭菌豐度顯著增多，結(jié)核病病情明顯好轉(zhuǎn)。由于普氏菌屬的主要發(fā)酵產(chǎn)物為乳酸、異戊酸和乙酸，而乙酸鹽則為外周循環(huán)中含量最高的SCFAs，普氏菌屬的減少會造成乙酸鹽含量降低，進(jìn)而使SCFAs含量降低[32]。

但也有人認(rèn)為，丁酸和丙酸產(chǎn)生菌如Faecalibacterium、Roseburia、Eubacterium和Phascolarctobacterium在結(jié)核病患者中顯著富集[19]。而丁酸的增多會導(dǎo)致人體營養(yǎng)攝入的減少，主要原因?yàn)槠淇梢砸种茩C(jī)體合成膽固醇，并影響食欲，使人減少了營養(yǎng)的攝入，因此認(rèn)為結(jié)核病患者腸道中此類細(xì)菌增多可降低患者免疫功能[21]。這與前述結(jié)論不符，所以仍需繼續(xù)深入論證。

(二)腸道菌群的免疫調(diào)節(jié)

腸道微生物不僅影響局部免疫，如菌群失衡與消化系統(tǒng)疾病相關(guān)[33]，而且可以調(diào)節(jié)、優(yōu)化和抑制宿主的全身免疫反應(yīng)，其改變可引起感染性疾病[34]。腸道菌群既能通過免疫細(xì)胞等調(diào)節(jié)肺部免疫、影響肺部菌群[13]，也可通過調(diào)節(jié)整個(gè)機(jī)體的免疫，來減少呼吸系統(tǒng)感染。因?yàn)闄C(jī)體腸道中的優(yōu)勢有益菌不僅參與并成為了腸黏膜的免疫屏障，并且共生菌群對免疫有著廣泛的影響，甚至這種影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了黏膜組織，既可以塑造固有免疫細(xì)胞如NK細(xì)胞，又可以調(diào)節(jié)淋巴結(jié)的成熟以及腸道上皮功能[35]。

因MTB為胞內(nèi)菌，故機(jī)體抵抗MTB，主要依賴的是細(xì)胞免疫應(yīng)答，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞為最主要的免疫細(xì)胞?；罨腃D4+T淋巴細(xì)胞可分化為多種功能的效應(yīng)性T細(xì)胞，目前公認(rèn)Th1/Th2細(xì)胞及許多細(xì)胞因子也參與了結(jié)核病的免疫調(diào)控和應(yīng)答。而腸道菌群失衡時(shí)，將會通過阻礙CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞的激活來影響全身的免疫反應(yīng)[36]。另有研究表明，在初期感染MTB時(shí)，黏膜相關(guān)恒定T淋巴細(xì)胞、γδT淋巴細(xì)胞亞群等固有免疫細(xì)胞發(fā)生變化，腸道菌群就已出現(xiàn)改變[37]。因此，腸道菌群與機(jī)體免疫息息相關(guān)。

有研究結(jié)果表明，CD4+T淋巴細(xì)胞的含量與腸道菌群中普氏菌和毛螺菌屬的數(shù)量之間存在密切相關(guān)性。在初治結(jié)核病患者中呈正相關(guān)，而在復(fù)治結(jié)核病患者中呈反比[21]，且普氏菌特定菌株豐度增加和炎癥疾病相關(guān)[38]。Huang等[39]通過Prevotellacopri誘導(dǎo)了小鼠結(jié)腸中Th17細(xì)胞的增加，進(jìn)一步導(dǎo)致了IL-17A的分泌，證實(shí)Th17介導(dǎo)的黏膜炎癥與Prevotellacopri豐度增加有關(guān)。而一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腸道普雷沃氏菌屬水平與初治肺結(jié)核患者的外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)，從而推測普雷沃氏菌屬可能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，并與肺結(jié)核患者的治療預(yù)后和轉(zhuǎn)歸相關(guān)[21]。Huang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，腸壁中的Ⅱ型先天淋巴細(xì)胞可以被IL-25和IL-33激活，激活后便進(jìn)入腸壁血管，隨血流至肺部，并作用于肺部免疫。Bradley等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中的分節(jié)絲狀細(xì)菌不需要依賴分子模擬或旁路途徑，就可以使Th17加強(qiáng)自身的免疫，并且遠(yuǎn)距離刺激肺部。另外，在小鼠模型中，具有保護(hù)宿主功能的Th1細(xì)胞降低，而促進(jìn)MTB易感性的Treg細(xì)胞水平增高。當(dāng)MTB感染時(shí)，腸道菌群失調(diào)的動物肺中記憶T細(xì)胞數(shù)量急劇減少，損害了次級淋巴器官的免疫記憶功能[36]，同樣也減弱了機(jī)體的免疫反應(yīng)。但是糞便移植能使腸道菌群逐漸恢復(fù)，不僅肺臟MTB載量相應(yīng)降低[15]，肺中T細(xì)胞的增殖能力也得到了顯著恢復(fù)[36]。另外，結(jié)核病患者腸道內(nèi)的擬桿菌門可以通過誘導(dǎo)增加細(xì)胞因子IL-1β和IL-6等產(chǎn)生，而進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)[22]。

因此，據(jù)上述研究可得出以下結(jié)論：感染MTB后，機(jī)體的免疫應(yīng)答可引起腸道菌群改變；同時(shí)，腸道某些菌群數(shù)量的增減也會改變機(jī)體免疫狀態(tài)，進(jìn)而影響機(jī)體對病原菌抵抗的能力。腸道菌群的紊亂不僅有利于MTB在機(jī)體中存活，而且有助于MTB的肺外傳播，進(jìn)一步加重病情。

四、調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防及輔助治療肺結(jié)核

(一)糞便移植

糞便移植干擾了機(jī)體的腸道微生物群，結(jié)果顯示不僅Th1細(xì)胞免疫能力提高，Treg細(xì)胞數(shù)量減少，而且MTB感染的嚴(yán)重程度有所降低[15]，說明通過調(diào)節(jié)腸道菌群，可以提升機(jī)體免疫，從而進(jìn)一步抵御疾病，提示了腸道菌群在肺結(jié)核預(yù)防中的新作用。

(二)益生菌預(yù)防肺結(jié)核

對肺結(jié)核的醫(yī)治，必須長期且聯(lián)合使用抗生素，這些藥物不僅會直接殺滅了正常菌群中的敏感菌，還極易導(dǎo)致耐藥。近年來，臨床分離的MTB耐藥率不斷增加，甚至出現(xiàn)了廣泛耐藥MTB，使臨床在治療肺結(jié)核患者時(shí)面臨非常棘手的難題[42]。并且，在抗結(jié)核治療期間，患者很可能因腸道不良反應(yīng)和肝功能不全而損害了腸黏膜，導(dǎo)致藥物吸收及肝代謝降低。而調(diào)節(jié)腸道菌群效果最好的方式之一則是益生菌，它可以抑制病原菌過度增長，促進(jìn)有益菌繁殖，形成抗炎環(huán)境，保護(hù)腸黏膜屏障[43]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)了益生菌對機(jī)體的幫助，例如最常用的乳酸桿菌，能夠刺激產(chǎn)生細(xì)胞因子，增強(qiáng)宿主免疫應(yīng)答，避免了很多不良反應(yīng)[44]；補(bǔ)充雙歧桿菌，不僅能減少腸道革蘭陰性桿菌數(shù)量，從而減少內(nèi)毒素對人體細(xì)胞的損害[45]，還能改善老年肺炎患者的肺功能，有顯著輔助治療作用[46]；另外，缺乏正常腸道菌群會影響人體的免疫反應(yīng)，間接增高了患肺部疾病的可能，而服用雙歧桿菌及乳桿菌可以大大改善感染肺炎鏈球菌后的癥狀[10]。且有分析顯示，通過益生菌來輔助治療圍手術(shù)期的患者，可降低其感染并發(fā)癥發(fā)生率，如呼吸、尿路和傷口感染的發(fā)病率均顯著降低[47]；鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌可明顯使危重癥患者呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率下降，并且能顯著縮短抗生素的治療時(shí)間[48]。所以，服用益生菌可能通過協(xié)同腸道有益菌群，抑制病原菌增長；刺激免疫反應(yīng)，免疫細(xì)胞增殖及產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子；以及增加有益菌代謝產(chǎn)物，降低有害產(chǎn)物，在抗結(jié)核治療藥品使用時(shí)，通過重建黏膜屏障，增強(qiáng)機(jī)體營養(yǎng)，加強(qiáng)機(jī)體免疫力等多方面共同抵御MTB感染。然而也有研究發(fā)現(xiàn)，在肺結(jié)核患者的腸道中發(fā)現(xiàn)了大量被認(rèn)為是益生菌的雙歧桿菌[49]。另外，腸道菌群對藥物產(chǎn)生分解反應(yīng)，可能導(dǎo)致其相對分子質(zhì)量減小，極性減弱，脂溶性增強(qiáng)，并伴有毒性作用增強(qiáng)。所以，基于目前關(guān)于腸道菌群的改變、各種不同種屬益生菌的使用、益生菌代謝與藥物吸收的相互作用，以及將健康人腸道優(yōu)勢菌群移植給肺結(jié)核患者等方面與患者臨床結(jié)局之間的關(guān)系知之甚少，迫切需要進(jìn)行大規(guī)模且設(shè)計(jì)良好的前瞻性隊(duì)列研究，并進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，以便更好了解益生菌對治療功效的影響。正如Zmora等[50]提出的：腸道菌群的未來發(fā)展趨勢應(yīng)該是“個(gè)性化益生菌”。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，肺結(jié)核與腸道菌群的改變有密切關(guān)聯(lián)，兩者之間可以通過代謝調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等多方面因素相互作用。然而，腸道微生物群的變化是否會引發(fā)或預(yù)防肺結(jié)核，以及是否可以利用益生菌等微生態(tài)制劑來調(diào)整機(jī)體免疫狀態(tài)，從而對肺結(jié)核進(jìn)行輔助治療的相關(guān)研究仍非常少。未來可以通過更加先進(jìn)的技術(shù)，如微生物組、代謝組、核磁共振及質(zhì)譜技術(shù)等多項(xiàng)檢測聯(lián)合分析，對比不同類型肺結(jié)核患者和健康人群腸道微生物的差別來探究引起肺結(jié)核的特異性識別菌，進(jìn)而尋找特異性標(biāo)志物，研究其功能基因?qū)θ梭w免疫、代謝等方面的影響，構(gòu)建肺結(jié)核預(yù)測模型并進(jìn)行進(jìn)一步的預(yù)測、診斷和治療。更加深入了解腸道菌群與肺結(jié)核之間的關(guān)系，這一關(guān)鍵科學(xué)問題的解決可以為下一步研發(fā)具有個(gè)性化的調(diào)節(jié)微生物紊亂的益生菌藥物奠定基礎(chǔ)，具有重要意義和潛在臨床價(jià)值。