兒童分泌性中耳炎的藥物治療

溫瑩瑩 宗世民 杜沛宇 肖紅俊

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院耳鼻咽喉科(武漢 430022)

分泌性中耳炎（otitis media with effusion,OME）是以傳導(dǎo)性聾和鼓室積液為主要特征的中耳非化膿性炎性疾病。學(xué)齡前兒童是高發(fā)人群，至少25%的兒童OME可持續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間[1]。持續(xù)的鼓室積液不僅可引起聽力損失，嚴(yán)重時(shí)還可影響學(xué)習(xí)能力，甚至造成認(rèn)知障礙等不良后果。

盡管許多研究對(duì)多種不同的兒童OME治療方案進(jìn)行了比較，諸多國(guó)家也制定了相關(guān)的臨床指南，但兒童OME的治療仍然難以標(biāo)準(zhǔn)化。由于存在區(qū)域性流行病學(xué)特點(diǎn)及其影響的差異(如各地過(guò)敏性疾病的發(fā)病率各異)，不同地區(qū)兒童OME的臨床治療策略也應(yīng)有所不同。

本文將目前臨床上用于治療小兒OME的常見藥物的作用機(jī)制及臨床療效證據(jù)進(jìn)行綜述，以期能夠?qū)和疧ME的藥物治療有更系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，為臨床實(shí)踐提供參考。

1 藥物選擇

1.1 抗生素

大約1/3 OME患兒的鼓室積液中可檢出細(xì)菌，最常見的為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。這些細(xì)菌參與了生物膜的形成，兒童OME遷延不愈或反復(fù)發(fā)作可能與此有關(guān)[2]。然而，并非所有的兒童OME均是由細(xì)菌引起，因此，在抗生素使用前，應(yīng)將使用抗生素的潛在益處與其發(fā)生不良反應(yīng)和產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)加以權(quán)衡。

目前常用的抗生素有大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢類及青霉素類。阿奇霉素屬于第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌在內(nèi)的多種革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌均有效，且很少引起胃腸反應(yīng)。Safak等發(fā)現(xiàn)接受阿奇霉素治療的OME患兒鼓室負(fù)壓明顯改善，且認(rèn)為阿奇霉素（10 mg/kg）第一周連續(xù)3天，隨后至少4周每周一次的治療可有效減輕OME患兒鼓室負(fù)壓并減少鼓室積液[3]。

克拉霉素是14-元環(huán)半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過(guò)減少核轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量并抑制其活性，下調(diào)腫瘤壞死因子及干擾素的表達(dá)水平，從而減少炎性介質(zhì)的釋放。具有生物利用度好、半衰期適中、對(duì)胃腸道刺激小、肝毒性小和耐受性好等特點(diǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究表明低劑量克拉霉素（5-8 mg/kg/d）長(zhǎng)期應(yīng)用可減少OME患兒的鼓室積液并改善聽力，且持續(xù)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素8-12周是相對(duì)安全的[4]。

阿莫西林又稱羥氨芐青霉素，是最常用的半合成青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)大多數(shù)致病性革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有較強(qiáng)的抑菌或殺菌作用?？死S酸是一種β內(nèi)酰胺酶抑制劑，與阿莫西林聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)后者的抗菌活性。Venekamp等回顧性分析了25項(xiàng)兒童OME研究后發(fā)現(xiàn)，最常用于兒童OME治療的抗生素為阿莫西林或阿莫西林/克拉維酸；60%的OME患兒治療時(shí)間為10至14天，24%為4周；綜合分析表明，口服抗生素增加了16歲以下患兒鼓室積液消退的機(jī)率，但短期內(nèi)對(duì)聽力的改善作用并不確定，且同時(shí)發(fā)現(xiàn)有腹瀉、嘔吐或皮疹等不良反應(yīng)[5]。另需值得注意的是，在OME患兒鼓室積液中檢測(cè)到約20%-70%的肺炎鏈球菌、約40%-80%的流感嗜血桿菌和約50%-60%的卡他莫拉菌對(duì)青霉素耐藥[6]。

美國(guó)OME臨床實(shí)踐指南（2016）與IFOS OME共識(shí)（2017）認(rèn)為，雖然抗生素治療OME在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著短期療效，但必須充分考慮其不良反應(yīng)和細(xì)菌耐藥的問(wèn)題[7,8]。

1.2 類固醇激素

1.2.1 口服類固醇激素

類固醇激素可以減少鼓室積液并減輕鼓室負(fù)壓。機(jī)制主要包括：(1)減少花生四烯酸和相關(guān)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放；(2)促使咽鼓管周圍淋巴組織萎縮；(3)促進(jìn)咽鼓管表面活性物質(zhì)的分泌；(4)降低鼓室積液黏稠度[9]。

一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）的結(jié)果提示，口服潑尼松龍1周治療兒童OME，在第5周時(shí)聽力改善率較對(duì)照組增加了7%，但未發(fā)現(xiàn)在功能健康狀況（OM8-30中耳炎問(wèn)卷）和生活質(zhì)量（Peds QL兒童生活質(zhì)量調(diào)查和HUI3健康效用指數(shù)）方面存在組間差異[10]。與非類固醇類藥物相比，口服類固醇激素有短期療效，但由于成本的增加、可能的副作用及缺乏長(zhǎng)期療效，因此不推薦在兒童OME治療中長(zhǎng)期口服類固醇激素[11]。

1.2.2 鼻內(nèi)類固醇激素

目前有六類鼻內(nèi)類固醇激素被批準(zhǔn)用于兒童：糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼縮松。其中，糠酸莫米松、氟替卡松和曲安奈德可用于2歲以下兒童[12]。該類藥物在鼻黏膜內(nèi)快速降解，僅小部分吸收入血，避免了全身應(yīng)用類固醇激素的不良反應(yīng)，但其在兒童OME治療中的應(yīng)用價(jià)值尚未形成共識(shí)。

一項(xiàng)前瞻性安慰劑對(duì)照研究顯示，曲安奈德每天鼻內(nèi)給藥一次持續(xù)6周未見耳悶脹感、耳痛和聽力損失等OME相關(guān)癥狀的改善[13]。一項(xiàng)納入12篇中高質(zhì)量研究的系統(tǒng)回顧表明，鼻內(nèi)類固醇激素?zé)o論單獨(dú)或與抗生素聯(lián)合使用，OME患兒的鼓室積液或聽力損失等癥狀均無(wú)明顯緩解[14]。

鼻內(nèi)類固醇激素作為治療慢性鼻炎和急慢性鼻竇炎的一線藥物，對(duì)合并變應(yīng)性鼻炎和腺樣體肥大的OME有一定療效[15,16]。盡管IFOS共識(shí)（2017）不推薦應(yīng)用鼻內(nèi)類固醇激素治療兒童OME[8]，但在患兒存在上述合并疾病時(shí)，仍可作為OME的治療選項(xiàng)。

鼻內(nèi)類固醇激素有鼻干、鼻出血、鼻燒灼感、咽喉干燥等副作用，與口服類固醇激素相比對(duì)全身影響較小，大多數(shù)臨床應(yīng)用劑量未導(dǎo)致下丘腦-垂體軸抑制[17]。

1.3 抗組胺藥

一項(xiàng)納入16個(gè)臨床RCT進(jìn)行的meta分析結(jié)果表明，抗組胺藥及減充血?jiǎng)o(wú)論單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)治療兒童OME均無(wú)益，而西替利嗪、氯苯那敏和氯雷他定的不良反應(yīng)發(fā)生率均約10%左右[18]，可表現(xiàn)為失眠、多動(dòng)、頭暈、嗜睡、行為改變、胃腸不適和血壓變化等。

左西替利嗪是一種非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物，屬于第三代H1受體拮抗劑。一項(xiàng)包括2-6歲的120名兒童的前瞻性RCT表明，白三烯拮抗劑孟魯斯特聯(lián)合左西替利嗪較二者單獨(dú)用藥更能促進(jìn)OME好轉(zhuǎn)（耳鏡檢查評(píng)分降低），但對(duì)聲導(dǎo)抗的改善差異甚微[19]。

有研究指出，OME患兒鼓室積液的消除及聽力的改善可能是由于其自限性而自行好轉(zhuǎn)，而非抗組胺藥本身的作用[20]。由于抗組胺藥對(duì)兒童OME無(wú)效并會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，不建議將抗組胺藥單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合用于治療兒童OME。

1.4 減充血?jiǎng)?/h3>

減充血?jiǎng)┲饕ㄟ^(guò)興奮α受體收縮血管，或刺激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，從而以間接方式發(fā)揮擬交感作用。偽麻黃堿收縮血管具有一定的選擇性，主要收縮上呼吸道血管，消除鼻咽部黏膜充血。有綜述指出減充血?jiǎng)?duì)改善兒童OME癥狀非但無(wú)益，反而增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。常用減充血?jiǎng)┤パ跄I上腺素和偽麻黃堿的不良反應(yīng)發(fā)生率，前者為24%，后者為6%[18]。

盡管減充血?jiǎng)┛梢詼p輕鼻腔過(guò)敏癥狀，但對(duì)OME患兒聽力的改善并無(wú)確切效果，且可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，美國(guó)OME臨床實(shí)踐指南（2016）已明確不推薦使用減充血?jiǎng)┲委烵ME[7]。

1.5 黏液溶解促排劑

臨床上將可以影響呼吸道黏液性質(zhì)、促進(jìn)分泌物清除的藥物統(tǒng)稱為黏液活性劑，根據(jù)作用機(jī)制的不同可分為祛痰劑、黏液溶解劑、黏液調(diào)節(jié)劑和黏液促動(dòng)劑[21]。在兒童OME的治療中，主要應(yīng)用的是黏液溶解劑。

黏液溶解劑，通常也稱為黏液稀化劑或黏液促排劑，但在國(guó)外文獻(xiàn)中沒有二者所對(duì)應(yīng)的英文名詞。慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南（2012）中曾將此類藥物統(tǒng)稱為黏液溶解促排劑[22]，主要包括標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油腸溶膠囊、歐龍馬滴劑及桉檸蒎腸溶軟膠囊等。此類藥物可增加鼻竇、鼻腔、咽鼓管黏膜纖毛的擺動(dòng)頻率，恢復(fù)并提高纖毛的清除功能，同時(shí)能通過(guò)堿化黏液,選擇性刺激漿液分泌,降低鼓室積液的黏度,使之利于從咽鼓管排出并防止中耳粘連的發(fā)生。

羧甲司坦通過(guò)降低鼓室黏液的黏滯性，增加黏膜分泌物清除率，逆轉(zhuǎn)鼓室黏膜化生過(guò)程。一項(xiàng)納入283名兒童的回顧性研究表明，羧甲司坦對(duì)兒童OME有短期療效，可降低需鼓膜置管的比例[23]。

乙酰半胱氨酸可水解并破壞黏蛋白中二硫鍵，被認(rèn)為有助于減少或消除鼓室積液。研究表明，乙酰半胱氨酸聯(lián)合阿奇霉素治療OME較二者單獨(dú)使用對(duì)耳部癥狀及鼓室圖改善更加明顯，且在置管后局部應(yīng)用乙酰半胱氨酸，OME復(fù)發(fā)和再置管的比例顯著減小[24]。然而，乙酰半胱氨酸經(jīng)口服給藥在代謝過(guò)程中易發(fā)生去乙?；脱趸瑢?dǎo)致其生物利用度降低（僅為5-10%）。

國(guó)內(nèi)有meta分析證實(shí)，糖皮質(zhì)激素鼻噴劑聯(lián)合黏液溶解促排劑可以提高OME的治療效果，但該研究?jī)H納入5篇文獻(xiàn)，且年齡7-65歲不等[25]。目前相關(guān)研究較少，尚缺乏長(zhǎng)期療效的證據(jù)。

2 局部給藥途徑

2.1 經(jīng)咽鼓管給藥

采用鼻內(nèi)鏡輔助經(jīng)咽鼓管給藥可減少盲視下咽鼓管吹張導(dǎo)致的黏膜損傷。作為一種新型給藥方式，經(jīng)咽鼓管給藥可使藥物直達(dá)病灶，減輕咽鼓管黏膜水腫，對(duì)大于2歲的OME患兒是一種可行的治療手段。另外，經(jīng)咽鼓管給藥可直接促進(jìn)表面活性物質(zhì)分泌，降低表面張力，促進(jìn)咽鼓管開放。研究表明，糖皮質(zhì)激素（布地奈德混懸劑）經(jīng)咽鼓管給藥較單純咽鼓管吹張耳部癥狀改善更加明顯，前者可加快鼓室積液的消除[26]。此外，經(jīng)咽鼓管給藥可避免經(jīng)鼓膜穿刺給藥帶來(lái)的出血、感染及聽骨鏈損傷等風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 經(jīng)鼓室給藥

一項(xiàng)包含42名3-11歲雙側(cè)OME兒童的研究顯示，與單純鼓膜置管相比，鼓膜置管聯(lián)合類固醇激素鼓室灌注更能促進(jìn)聽閾的恢復(fù)，且后者OME復(fù)發(fā)率（4.76%）明顯低于前者（21.4%）[27]。經(jīng)鼓室給藥雖有“短距”、藥物靶向性好，全身影響小等優(yōu)勢(shì)，但鼓室給藥維持時(shí)間短，積液復(fù)發(fā)率較高，且反復(fù)穿刺可增加鼓膜永久性穿孔風(fēng)險(xiǎn)。

3 合并相關(guān)疾病時(shí)的藥物治療

3.1 變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis,AR）

目前普遍認(rèn)為OME的發(fā)病與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)[28]。雖然抗過(guò)敏不作為OME的常規(guī)治療方法，但有臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明AR與OME之間密切相關(guān)。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，AR患兒的OME患病率明顯高于非AR患兒[29]。而一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，OME患兒中AR的發(fā)病率為52.3%[16]。

Hurst在一項(xiàng)納入89名（127耳）合并過(guò)敏的OME患兒前瞻性隊(duì)列研究中，觀察了特異性脫敏治療對(duì)OME治療結(jié)局的影響，結(jié)果顯示，85%治愈，5.5%顯著改善,有效率達(dá)90.5%[30]。研究發(fā)現(xiàn)，合并AR的OME患兒經(jīng)過(guò)鼻內(nèi)類固醇激素和抗組胺治療，待鼻部癥狀緩解后，即使OME沒有完全消除，其聽力也有所改善，從而避免了不必要的手術(shù)[16]。但現(xiàn)有療果數(shù)據(jù)有限，變態(tài)反應(yīng)性疾病作為OME危險(xiǎn)因素的產(chǎn)生機(jī)制以及對(duì)復(fù)發(fā)性O(shè)ME行抗過(guò)敏治療是否有效仍需深入研究[12]。

3.2 腺樣體肥大

腺樣體肥大作為兒童OME的病因之一，主要表現(xiàn)為咽鼓管的機(jī)械性阻塞和功能障礙。二者間可能存在局部炎癥介質(zhì)和/或生物膜形成的潛在聯(lián)系。研究表明，與未患OME的兒童相比，OME患兒的腺樣體組織中組胺和肥大細(xì)胞水平更高[31]。

一項(xiàng)前瞻性RCT發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)糠酸莫米松治療組與對(duì)照組（未予任何治療）相比，腺樣體明顯縮小，且阻塞性癥狀明顯改善。研究組OME的好轉(zhuǎn)率(42.2%)明顯高于對(duì)照組(14.5%)[15]。Bhargava等研究發(fā)現(xiàn)，腺樣體肥大患兒經(jīng)過(guò)糠酸莫米松治療6個(gè)月后，后鼻孔阻塞程度及生活質(zhì)量明顯改善[32]。該作者的另一項(xiàng)雙盲RCT也證實(shí)，減輕后鼻孔阻塞可改善OME患兒的癥狀[15]。

4 結(jié)語(yǔ)

藥物治療只有在具有持續(xù)性療效，或者雖僅具有短期療效但短期獲益明顯大于疾病自愈的獲益時(shí)，才被認(rèn)為是合理的。對(duì)兒童OME尤其如此。兒童OME在無(wú)明確合并感染及變態(tài)反應(yīng)性疾病證據(jù)時(shí)，不推薦使用抗生素、抗組胺藥及減充血?jiǎng)?。黏液溶解促排劑已證明有短期療效，可用于兒童OME的治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性O(shè)ME，不推薦反復(fù)鼓膜穿刺給藥，可考慮鼓膜置管以及激素鼓室給藥。