銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

孟鑫，尚德靜

(遼寧師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，遼寧 大連 116081)

銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制

孟鑫，尚德靜Δ

(遼寧師范大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，遼寧 大連 116081)

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa)與其它革蘭氏陰性菌相比，其外膜滲透性低，并且多種耐藥機(jī)制協(xié)同作用，更容易表現(xiàn)出對(duì)大多數(shù)抗生素極低的易感性，從而加入了“超級(jí)細(xì)菌”的行列。最近使用突變體庫(kù)篩選，微陣列技術(shù)和突變頻率分析已經(jīng)證實(shí)在體內(nèi)生長(zhǎng)條件或復(fù)雜的適應(yīng)條件下(如biofilm生長(zhǎng)或群體遷移)，抗生素本身也能夠誘發(fā)非常大的基因團(tuán)簇突變從而導(dǎo)致耐藥性以及新的適應(yīng)性抗性。

銅綠假單胞菌 耐藥性 適應(yīng)性抗性

自臨床引入抗生素并濫用抗生素以來(lái)，細(xì)菌具有越來(lái)越復(fù)雜的耐藥性，導(dǎo)致“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)和擴(kuò)散，幾乎對(duì)市場(chǎng)上所有可用的抗菌藥物都有一定的抗性。銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，P.aeruginosa)是革蘭氏陰性細(xì)菌，可以廣泛感染動(dòng)植物宿主[1]，常見的醫(yī)院感染中有10～15%是由其引起的[2]，主要引起了囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)患者的慢性肺部感染[3-4]。此外，P.aeruginosa是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)最常見的致病菌之一[5-6]，P.aeruginosa引起的肺炎，常常導(dǎo)致急性肺損傷和繼發(fā)性膿毒癥，造成高死亡率[7-11]。

與其他病原體相比，P.aeruginosa對(duì)多種抗生素(包括氨基糖苷類，氟喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類)顯示出較強(qiáng)的內(nèi)源性抗性。例如：對(duì)羧芐青霉素的內(nèi)源性抗性使得大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(包括美羅培南而非亞胺培南)抗生素的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)增加4～8倍；對(duì)非β-內(nèi)酰胺抗生素如喹諾酮，甲氧芐氨嘧啶，四環(huán)素和氯霉素也有一定的內(nèi)源性抗性。這種內(nèi)源性抗性主要源于其極低的外膜滲透性或外排系統(tǒng)被激活產(chǎn)生的去抑制作用。P.aeruginosa外膜中存在大量無(wú)效的成孔蛋白，限制了抗生素分子穿入細(xì)胞的速度[12]，使得次級(jí)適應(yīng)性抗性機(jī)制能更有效地運(yùn)行，如增加外排功能和酶對(duì)抗生素的修飾。

這些內(nèi)在機(jī)制是P.aeruginosa遺傳組成的一部分，可以通過(guò)突變來(lái)穩(wěn)定或增強(qiáng)，有些突變影響耐藥性基因的表達(dá)及產(chǎn)物的活性從而導(dǎo)致MIC變大，使許多常見的抗生素對(duì)P.aeruginosa沒有效果，其他突變可能輕微地增加耐藥性，使P.aeruginosa在大多數(shù)抗生素作用下的易感性逐漸降低，此外，一些菌株還可以通過(guò)水平轉(zhuǎn)移(即菌株之間)抗性基因決定簇增加耐藥性。

除了內(nèi)源性抗性這種比較傳統(tǒng)的耐藥機(jī)制，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)P.aeruginosa對(duì)不斷變化的環(huán)境條件和脅迫有很強(qiáng)的適應(yīng)性，也可以引起對(duì)抗生素的適應(yīng)性抗性，如接觸抗生素，改變培養(yǎng)基條件或改變生長(zhǎng)狀態(tài)等[13]，這種適應(yīng)性抗性的現(xiàn)象早就報(bào)道過(guò)，然而，最近才研究其對(duì)臨床問題的廣泛適用性。

雖然抗生素對(duì)多數(shù)由P.aeruginosa引起的感染有效，但是其仍可以通過(guò)多種方式產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致耐藥率不斷增加，加之其內(nèi)源的高耐藥性，使得開發(fā)新的藥物非常具有挑戰(zhàn)性。為此，了解P.aeruginosa產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制是非常重要的，本文描述了有關(guān)P.aeruginosa耐藥機(jī)制的最新發(fā)現(xiàn)，并分析抗生素在臨床治療的相關(guān)現(xiàn)象。

1 內(nèi)源性耐藥

P.aeruginosa對(duì)大多數(shù)的抗生素，如青霉素G、氨基青霉素，第一代和第二代頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類藥物具有天然耐藥性，與其他革蘭氏陰性細(xì)菌相比，野生型的P.aeruginosa的外膜滲透性低(比大腸桿菌的滲透性低12～100倍)，使其對(duì)抗生素具有極低的易感性。革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜是抵制抗生素入侵的選擇性屏障[12]，常常被比作分子篩，大多數(shù)親水性分子通過(guò)細(xì)菌細(xì)胞外膜上通道蛋白的水分子擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)菌，所以擴(kuò)散效率與抗生素分子的體積大小有關(guān)。P.aeruginosa細(xì)胞外膜中成孔蛋白F(Outer membrane channel proteins F，OprF)數(shù)量較少，所形成的大的通道數(shù)量少，因此其對(duì)抗生素分子的進(jìn)入具有很大的限制，而其它形成小體積通道的成孔蛋白如外膜通道蛋白D(Outer membrane channel proteins D，OprD)和外膜通道蛋白B(Outer membrane channel proteins B，OprB)僅允許小體積的抗生素分子通過(guò)，還有些特異性成孔蛋白如OprD，允許碳青霉烯類抗生素?cái)z入；某些陽(yáng)離子抗菌肽可以通過(guò)自我促進(jìn)方式橫過(guò)疏水的雙分子外膜。雖然低外膜滲透性影響了藥物大幅度攝取，但親水分子可以在幾秒鐘內(nèi)橫跨外膜，達(dá)到內(nèi)外平衡，說(shuō)明P.aeruginosa除了具有高內(nèi)源耐藥性，可能還有其它耐藥機(jī)制，如適應(yīng)性機(jī)制：外排泵被誘導(dǎo)表達(dá)，引起藥物加速外排；抗性結(jié)瘤細(xì)胞分裂(resistant nodule cell division，RND)系統(tǒng)MexAB-OprM和MexXY-OprM的表達(dá)，以及AmpC(一種由P.aeruginosa的染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的一類β-內(nèi)酰胺酶，屬β-內(nèi)酰胺酶Ambler分子結(jié)構(gòu)分類法中的C類)β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生也有助于降低抗生素跨外膜流動(dòng)[14]。

此外，生物膜(biological film，biofilm)本身就具有抵制抗生素的能力。最近的研究提出了biofilm的抗性作用的幾種方式：第一，biofilm基質(zhì)可以充當(dāng)擴(kuò)散性滲透的屏障，阻止抗生素到達(dá)其靶位；第二，biofilm內(nèi)的微環(huán)境使細(xì)菌生長(zhǎng)緩慢，例如還原氧區(qū)；第三，biofilm內(nèi)的細(xì)菌亞群似乎分化為持久性細(xì)菌，大大降低了對(duì)抗生素的易感性；最后，biofilm內(nèi)存在幾種特異性調(diào)節(jié)的抗性基因。

最近，通過(guò)對(duì)導(dǎo)致抗生素敏感性增加的突變體的突變體庫(kù)篩選研究[15-19]，提出了P.aeruginosa對(duì)抗生素內(nèi)源性抗藥的幾種新機(jī)制。即來(lái)自不同功能類的幾十個(gè)基因可參與突變，并且這種突變形成了基因團(tuán)簇的一部分。例如，突變株在許多基因中可以影響DNA的復(fù)制、重組及修復(fù)，從而顯示對(duì)環(huán)丙沙星敏感性增加。有趣的是，細(xì)胞分裂基因ftsK中的突變對(duì)環(huán)丙沙星和β-內(nèi)酰胺也有抗性作用[16-18]。同樣地，參與藻酸鹽合成的基因突變對(duì)β-內(nèi)酰胺亞胺培南的易感性增加[20]。

目前，在用亞抑制或致死濃度抗生素治療的微陣列實(shí)驗(yàn)中觀察到失調(diào)基因和耐藥性基因之間的重疊，這表明P.aeruginosa適應(yīng)性地激活防御機(jī)制以抵御抗生素的抑制作用。這些研究共同證明了P.aeruginosa的高耐藥性是幾種同時(shí)作用的機(jī)制最終作用的結(jié)果，其潛在的機(jī)制可能會(huì)在臨床結(jié)果中發(fā)揮重要作用。

2 獲得性耐藥

2.1 不同菌株間的水平轉(zhuǎn)移(horizontal transfer) 除內(nèi)源的高耐藥性之外，P.aeruginosa還可通過(guò)部分可遺傳性狀增加耐藥性[21]。獲得性耐藥的兩種類型包括遺傳元件的水平轉(zhuǎn)移和突變性。DNA元件(包括質(zhì)粒，轉(zhuǎn)座子，整合子，原噬菌體等)可以攜帶并且能夠通過(guò)接合、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式獲得抗生素抗性基因，從而增加抗生素抗性，甚至由于質(zhì)粒包含多個(gè)抗性盒而具有多藥耐藥性[22]。這種水平轉(zhuǎn)移主要增強(qiáng)了P.aeruginosa對(duì)氨基糖苷類和β-內(nèi)酰胺類的抗性，對(duì)其它幾類抗生素也有一定影響，例如：可移動(dòng)遺傳元件上的氨基糖苷修飾酶滅活氨基糖苷類，導(dǎo)致氨基糖苷類的各種化學(xué)修飾，同時(shí)引起30S核糖體亞基(氨基糖苷類的主要靶標(biāo))親和力降低[22]。一些P.aeruginosa菌株除了有AmpC β-內(nèi)酰胺酶外，還獲得了編碼新的β-內(nèi)酰胺酶的質(zhì)粒[23，從而對(duì)青霉素和頭孢菌素產(chǎn)生耐藥性，因此，P.aeruginosa對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素獲得性耐藥的主要機(jī)制是β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)物對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素有抗性。目前，令人關(guān)注的是質(zhì)粒介導(dǎo)的廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLS)的增殖和金屬-β-內(nèi)酰胺酶(metal-beta-lactamase，MBL)對(duì)碳青霉烯類的滅活。

2.2 突變性 獲得性耐藥的第二種形式是突變。細(xì)菌在脅迫條件下存活的關(guān)鍵機(jī)制之一是自發(fā)突變[16]，對(duì)付某個(gè)單一抗生素的自發(fā)突變頻率是10-6至10-9。但在DNA損傷劑的存在下或在biofilm的生長(zhǎng)期間，突變率可以進(jìn)一步增加[25-30]，例如：當(dāng)細(xì)菌與亞抑制濃度的環(huán)丙沙星預(yù)孵育時(shí)，美羅培南的突變頻率增加了十倍；在biofilm生長(zhǎng)期間，抗氧化酶下調(diào)導(dǎo)致DNA損傷增加，被biofilm包被的細(xì)菌對(duì)環(huán)丙沙星抗性的突變頻率與浮游細(xì)胞相比增加了100倍以上，另外biofilm包被的細(xì)菌在休眠細(xì)胞持續(xù)發(fā)育等因素影響下對(duì)抗生素抗性增加1000倍；此外，抗生素抗性分離株的出現(xiàn)主要與DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)中的突變相關(guān)，由于錯(cuò)配修復(fù)基因mutS，mutL和DNA氧化修復(fù)系統(tǒng)基因mutT和mutY中的突變引發(fā)了超強(qiáng)突變體，通常在CF患者中發(fā)現(xiàn)，它們通過(guò)增加β-內(nèi)酰胺酶和MexCD-OprJ外排泵的表達(dá)量增強(qiáng)抗生素抗性[31-33]。相關(guān)的研究還揭示了P.aeruginosa外膜蛋白OprD中含有亞胺培南結(jié)合點(diǎn)的環(huán)2和環(huán)3中的任何突變都能引起構(gòu)象變化導(dǎo)致碳青霉烯抗性。

P.aeruginosa一旦發(fā)生“突破”突變，能導(dǎo)致外排泵過(guò)度表達(dá)，抗生素?cái)z取減少，β-內(nèi)酰胺酶超量合成以及抗生素靶點(diǎn)改變，使抗生素失效[34]。P.aeruginosa臨床分離株中編碼MexR阻遏蛋白的染色體基因發(fā)生突變(即mexR突變)，促進(jìn)mexA-mexB-oprM操縱子轉(zhuǎn)錄，使MexA-MexB-OprM過(guò)量表達(dá)從而對(duì)美羅培南易感性降低[35]。另外，由于mexZ突變，MexXY-OprM過(guò)表達(dá)導(dǎo)致P.aeruginosa臨床菌株對(duì)氨基糖苷，氟喹諾酮和頭孢吡肟產(chǎn)生抗性；特異性孔蛋白OprD中的突變降低了抗生素亞胺培南的攝取，因此導(dǎo)致臨床抗性；而mexT或mexS(nfxC)中的突變降低OprD表達(dá)以及促進(jìn)外排泵MexEF-OprN表達(dá)導(dǎo)致亞胺培南和多種抗生素抗性；P.aeruginosa中ampD突變性失活引起AmpC β-內(nèi)酰胺酶部分去阻遏表達(dá)，使P.aeruginosa對(duì)第三代頭孢菌素有獲得性抗性；目標(biāo)酶的突變也可導(dǎo)致臨床意義上的抗性[36]，例如gyrA和gyrB(回旋酶)以及parC和parE(拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)的突變降低對(duì)氟喹諾酮結(jié)合親和力，進(jìn)而導(dǎo)致臨床抗性。

最近使用Harvard文庫(kù)[37]篩選P.aeruginosaPA14研究表明在大多數(shù)條件下許多額外的突變可以導(dǎo)致耐藥性適度地增加(2倍)，并且這種增加在臨床中很容易被遺漏。文獻(xiàn)中已經(jīng)提出低水平的抗性可以逐步演變?yōu)楦咚降目剐訹38]，在galU(中央中間代謝)，nuoG(能量代謝)，mexZ(轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子)或rplY(適應(yīng))中的單個(gè)突變只表現(xiàn)出對(duì)妥布霉素抗性增加兩倍，但是四重突變體對(duì)其抗性增加16倍[39]，因此，引起MIC中度變化的幾種突變的積累可隨時(shí)間推移導(dǎo)致抗性逐步增加，最終導(dǎo)致高水平抗性。

3 適應(yīng)性耐藥

基因組時(shí)代的到來(lái)為更廣泛地理解適應(yīng)性耐藥的復(fù)雜現(xiàn)象提供了條件。目前了解到許多誘發(fā)因素能夠誘導(dǎo)細(xì)菌的適應(yīng)性耐藥，如抗生素，殺蟲劑，多胺，pH，厭氧生物，陽(yáng)離子和碳源，細(xì)菌biofilm形成和群體遷移等[13]，這些誘發(fā)因素通過(guò)調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)從而對(duì)外排泵、細(xì)胞膜和酶產(chǎn)生影響。

環(huán)境因素和亞抑制濃度的抗生素使得P.aeruginosa基因表達(dá)模式發(fā)生變化，這種變化讓細(xì)菌可以抵制隨后暴露在致死濃度下的抗生素環(huán)境。適應(yīng)性耐藥是可逆的，一旦去除誘導(dǎo)因子或條件，細(xì)菌就恢復(fù)到野生型的易感性，這也解釋了為什么在治療P.aeruginosa引起的感染病，體外效果好的抗生素在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)沒效果的原因[40]。此外，亞抑制濃度的氨基-輔酶通過(guò)氨基糖苷反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(amino sugar response regulator，ARR)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)水平的次級(jí)中間體分子-環(huán)二GMP (cyclic-di-GMP )增強(qiáng)biofilm形成，亞MIC水平的抗生素通過(guò)抗生素靶基因中突變的積累促進(jìn)P.aeruginosa對(duì)CF患者肺環(huán)境的適應(yīng)，最終以biofilm的形式在惡劣環(huán)境中生存[41]。

聚陽(yáng)離子抗生素如氨基糖苷類，多粘菌素和陽(yáng)離子抗菌肽可以與P.aeruginosa外膜上的主要成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)相互作用，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性取代LPS上的二價(jià)陽(yáng)離子而結(jié)合到LPS上，引起局部破壞，然后利用這些分子的兩親性特點(diǎn)通過(guò)自我促進(jìn)方式穿過(guò)細(xì)菌外膜細(xì)胞膜[42]。arnBCADTEF操縱子通過(guò)向LPS的脂質(zhì)A中添加4-氨基-阿拉伯糖，可以阻斷這種自我促進(jìn)的攝取，進(jìn)而導(dǎo)致耐藥性。對(duì)多粘菌素和陽(yáng)離子抗菌肽的適應(yīng)性耐藥可以由低濃度的二價(jià)陽(yáng)離子(Mg2+和Ca2+)誘導(dǎo)使兩個(gè)雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)PhoPQ和PmrAB活化，隨后誘導(dǎo)arn操縱子。最近發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)ParRS，證明在治療假單胞菌藥物多粘菌素和某些抗菌肽存在的情況下介導(dǎo)了arn操縱子的上調(diào)，引起適應(yīng)性耐藥[43]。

另一種適應(yīng)性耐藥機(jī)制是亞抑制濃度抗生素暴露而導(dǎo)致編碼外排泵基因的過(guò)表達(dá)。一般來(lái)說(shuō)，與腸桿菌科細(xì)菌相比，P.aeruginosa臨床分離株對(duì)大多數(shù)抗生素更不敏感。研究發(fā)現(xiàn)某些細(xì)菌蛋白質(zhì)(OprM、OprJ、OprN)具有底物特異性，充當(dāng)了活性外排系統(tǒng)的組分，因此，P.aeruginosa內(nèi)源性耐藥水平在很大程度上由低膜滲透性和抗生素外排之間的相互作用決定[23]。例如，氨基糖苷類誘導(dǎo)MexXY外排泵過(guò)表達(dá)，引起某些調(diào)節(jié)變化，使抗生素更快速地被泵出，并且細(xì)菌變得適應(yīng)性更強(qiáng)。Kohler等人[45]還報(bào)道了由于P.aeruginosa突變體nfxC過(guò)表達(dá)，外排操縱子mexE-mexF-oprN對(duì)喹諾酮，氯霉素和曲美他汀產(chǎn)生抗性，同時(shí)nfxC突變體還降低了OprD外膜蛋白的表達(dá)，因此其還顯示對(duì)碳青霉烯的交叉抗性。此外，肝泵常常介導(dǎo)多藥耐藥性。

在biofilm中生長(zhǎng)的細(xì)菌也觀察到外排泵上調(diào)和其他耐藥機(jī)制，biofilm是在上皮和醫(yī)療裝置的表面上形成微生物聚集體的一種形式。和浮游細(xì)胞相比，在群體環(huán)境中生長(zhǎng)的細(xì)菌細(xì)胞表現(xiàn)出不同的轉(zhuǎn)錄組，并且對(duì)許多不同的抗生素有耐藥性[46-48]。耐藥性表現(xiàn)在幾個(gè)方面[49]：首先，基因組基因團(tuán)簇的研究證實(shí)許多基因的普遍失調(diào)(通過(guò)幾種機(jī)制，包括群體感應(yīng))能引起外排泵、酶、各種調(diào)節(jié)器及產(chǎn)物的表達(dá)上調(diào)，從而引發(fā)耐藥性。其次，biofilm內(nèi)細(xì)菌在不同區(qū)域獲得的營(yíng)養(yǎng)成分不同，導(dǎo)致其代謝活性有差異，其中生長(zhǎng)在外層中的細(xì)胞代謝活躍，生長(zhǎng)在內(nèi)部的細(xì)胞生長(zhǎng)更慢，一些抗生素僅作用于生長(zhǎng)旺盛的細(xì)胞(例如大多數(shù)β-內(nèi)酰胺和氨基糖苷類)，而多粘菌素優(yōu)先殺死活力差的細(xì)菌，所以對(duì)生長(zhǎng)在生物膜的不同區(qū)域的細(xì)菌都有影響。還有研究認(rèn)為[50]，P.aeruginosa的部分耐藥性歸因于biofilm中的細(xì)胞的缺氧生長(zhǎng)模式，發(fā)生在厭氧固定相或非生長(zhǎng)狀態(tài)的細(xì)胞，易對(duì)抗生素產(chǎn)生抗性，而在biofilm內(nèi)生長(zhǎng)旺盛的細(xì)胞因?yàn)樯L(zhǎng)環(huán)境中有氧并且處于生長(zhǎng)狀態(tài)，多對(duì)抗生素易感。雖然細(xì)胞外基質(zhì)已被建議作為抗生素滲透的屏障，但它也可能有濃縮細(xì)胞外酶的作用，例如，在細(xì)菌表面附近分泌β-內(nèi)酰胺酶。眾所周知，和浮游細(xì)胞相比，biofilm更具有持久性，可以容易地經(jīng)受住應(yīng)激條件(例如抗生素壓力)而緩慢生長(zhǎng)或不增殖。關(guān)于P.aeruginosa中持久性細(xì)胞發(fā)育的機(jī)制鮮為人知; 然而，已知spoT，relA，dksA，rpoS，dinG，spuC，algR和pilH突變可以影響持久性，這些基因可能是藥物克服P.aeruginosa持久性問題和減少耐藥性發(fā)展的良好靶標(biāo)。

適應(yīng)性抗性也可能具有長(zhǎng)期后果。如果細(xì)胞沒有完全根除，一旦停止治療就可以觀察到細(xì)菌再生長(zhǎng)[51]。

4 討論與展望

P.aeruginosa可以在某些不復(fù)雜的感染中以相當(dāng)有效的方式被根除。但在慢性CF患者感染中，P.aeruginosa形成biofilm和群體遷移的生活方式，對(duì)廣譜抗生素具有高度耐藥性，即使當(dāng)對(duì)患者施用組合療法時(shí)，也非常難以治療，并且P.aeruginosa對(duì)目前可獲得的抗生素的耐藥性每年都在增加。由于這些原因，迫切需要發(fā)現(xiàn)更有效的藥物和新的治療策略以對(duì)抗由該超級(jí)細(xì)菌引起的感染。因?yàn)榭股氐牟划?dāng)使用有助于適應(yīng)性增強(qiáng)，從而耐藥性逐步甚至突破性上升。一旦出現(xiàn)突破性耐藥性，能被有效治療的機(jī)會(huì)大大降低，所以在臨床環(huán)境中施用的最佳抗生素劑量需要確定。目前出現(xiàn)的多藥耐藥P.aeruginosa菌株，還沒有有效的抗生素用于治療，并且這些多藥耐藥性菌株可能會(huì)變得更常見。

進(jìn)一步的研究希望開發(fā)全新的、更有效的抗菌劑或出臺(tái)新的策略，可以最大限度地減少耐藥問題。此外，抗生素在體外和體內(nèi)效率可能存在差異，需要進(jìn)行更多的體內(nèi)研究，以重新評(píng)估某些抗生素的體內(nèi)效率，這將有助于改善抗生素在人體感染中的使用。

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(編校：師維康)

Mechanism of drug resistance ofPseudomonasaeruginosa

MENG Xin, SHANG De-jingΔ

(Faculty of Life Science, Liaoning Normal University, Dalian 116081, China)

Pseudomonasaeruginosaexhibits an inherently reduced susceptibility to most antibiotics compared with most other Gram-negative bacterial species because its low outer membrane permeability and the multiple ways in whichP.aeruginosacan become drug-resistant.Pseudomonasaeruginosahas joined the “super bacteria”. Recent researches, using mutant library screening, microarray technology, and mutation frequency analysis have demonstrated that antibiotics themselves can induce very large groups of genes in vivo growth conditions or complex adaptation conditions (for example, biofilm growth or swarming motility), resulting in resistance as well as new forms of adaptive resistance.

Pseudomonasaeruginosa; resistance; adaptive resistance

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.058

孟鑫，女，碩士在讀，研究方向：分子遺傳學(xué)，E-mail:1317302082@qq.com；尚德靜，通信作者，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：生物化學(xué)與分子生物學(xué)，E-mail:djshang@lnnu.edu.cn。

R453.2

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