桃紅四物湯聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后深靜脈血栓Meta分析

呂 玥，閻 姝，劉玉波，田書霞

深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是一種凝血功能障礙的疾病,近期研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)也參與DVT的形成，DVT是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要原因之一[1]。DVT起病較急，若治療不及時易導(dǎo)致血栓形成加重，嚴(yán)重者可引起肢體壞死,還有可能并發(fā)肺栓塞，造成生命危險[2]。多項臨床研究表明，桃紅四物湯聯(lián)合低分子肝素可以降低骨科術(shù)后 DVT 的發(fā)生率，但未檢索到相關(guān)系統(tǒng)評價。本文通過Meta分析對國內(nèi)外報道的桃紅四物湯聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后DVT的隨機對照研究（randomized controlled trials，RCT）進(jìn)行系統(tǒng)評價，為臨床提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索范圍 全面檢索Cochrane Library、EMbase、PubMed、JAMA、CNKI、維普和萬方數(shù)據(jù)庫中收錄的桃紅四物湯聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后DVT的隨機對照研究（RCT），檢索時限從建庫—2020年6月。關(guān)鍵詞：血栓、桃紅四物湯、低分子肝素。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究設(shè)計為RCT，無論是否采用盲法；（2）研究對象為骨科手術(shù)患者，術(shù)前無凝血功能異常，且研究對象的基線情況具有可比性；（3）對照組術(shù)后皮下注射低分子肝素，聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合桃紅四物湯；（4）有明確的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（5）主要療效指標(biāo)包括DVT發(fā)生率、VAS評分、術(shù)后傷口引流量、PLT、RBC、APTT、PT、血紅蛋白、D-二聚體水平、CRP等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非 RCT ；（2）動物實驗；（3）數(shù)據(jù)無法利用的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（4）桃紅四物湯有加減藥味的研究；（5）未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者根據(jù)預(yù)先制定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)，手工檢索和資料提取。

1.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)改良的Jadad量表[3]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括隨機方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。納入研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗，當(dāng)試驗結(jié)果顯示同質(zhì)性較好，即P＞0.1，I2＜50%時，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型；如果同質(zhì)性較差，選擇隨機效應(yīng)模型。連續(xù)性變量以標(biāo)準(zhǔn)差（MD）表示；二分類變量采用相對危險度（RR）或比值比（OR）表示，兩者均采用95%置信區(qū)間（CI）表示。通過剔除質(zhì)量較差的研究或選擇不同統(tǒng)計模型進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)共118篇，通過閱讀文獻(xiàn)全文進(jìn)一步篩選，最終納入14篇[4-17]，總共1150例患者，其中聯(lián)合治療組576例，對照組574例。其中陳俊杰[4]對照組中2例由于治療期間并發(fā)下肢深靜脈血栓而中途退出，其試驗組中l(wèi)例術(shù)后第3d應(yīng)用中藥穴位貼劑后并發(fā)皮膚嚴(yán)重瘙癢、出現(xiàn)全身紅斑等過敏表現(xiàn)，予抗過敏治療并停藥后緩解，退出試驗，此3例數(shù)據(jù)不參與除DVT發(fā)生率外的統(tǒng)計處理。14篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，基線可比性較好，如患者年齡、療程、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法等基本相近。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)改良的Jadad評分量表，14篇均為低質(zhì)量研究，6篇[4-9]評分為3分，7篇[10-16]評分為2分，1篇[17]評分為1分。納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高原因可能是：（1）部分文獻(xiàn)隨機方法未提及或方法選擇不恰當(dāng)，如單雙號分組或采用半隨機方式分組；（2）未提及分配方案；（3）未提及盲法或采取單盲進(jìn)行試驗。

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床療效 納入14項研究，共1150例患者，各研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%）。選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，聯(lián)合組DVT發(fā)生率顯著低于單用低分子肝素[RR=0.32，95% CI（0.20，0.51），P＜0.00001]，見圖1。對納入6項研究進(jìn)行術(shù)后VAS疼痛評分的Meta分析，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝97%），選擇隨機效應(yīng)模型，聯(lián)合組VAS評分顯著低于低分子肝素組[MD=-1.20，95%CI（-1.39，-1.02），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。對納入6項研究進(jìn)行術(shù)后傷口引流量的Meta分析，聯(lián)合組術(shù)后傷口引流量顯著低于低分子肝素組 [MD=-35.86，95%CI（-41.81，-29.90），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

圖1 兩組患者術(shù)后DVT發(fā)生率的比較

圖2 兩組患者術(shù)后VAS疼痛評分的比較

圖3 兩組患者術(shù)后傷口引流量的比較

2.3.2 主要紅細(xì)胞指標(biāo) 對納入7項研究進(jìn)行PLT的Meta分析，聯(lián)合組PLT顯著低于低分子肝素組[MD=-9.49，95%CI（-13.33，-5.66），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。對納入4項研究進(jìn)行RBC的Meta分析，聯(lián)合組RBC顯著低于低分子肝素組[MD=0.29，95%CI（0.23，0.36），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖5。

圖4 兩組患者術(shù)后PLT水平的比較

圖5 兩組患者術(shù)后RBC水平的比較

2.3.3 主要凝血指標(biāo) 對納入6項研究進(jìn)行APTT的Meta分析，聯(lián)合組APTT顯著低于低分子肝素組[MD=1.94，95%CI（1.33，2.55），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。對納入6項研究進(jìn)行PT的Meta分析，聯(lián)合組PT顯著低于低分子肝素組[MD=-0.18，95%CI（-0.37，0.01），P=0.07]，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。對納入3項研究進(jìn)行血紅蛋白的Meta分析，聯(lián)合組血紅蛋白顯著低于低分子肝素組[MD=4.70，95%CI（3.25，6.15），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8。對納入7項研究進(jìn)行D-二聚體的Meta分析，聯(lián)合組D-二聚體顯著低于低分子肝素組 [MD=-0.06，95%CI（-0.07，-0.06），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖9。

圖6 兩組患者術(shù)后APTT水平的比較

圖7 兩組患者術(shù)后PT水平的比較

圖8 兩組患者術(shù)后血紅蛋白水平的比較

圖9 兩組患者術(shù)后D-二聚體水平的比較

2.3.4 主要炎癥指標(biāo) 對納入3項研究進(jìn)行CRP的Meta分析，聯(lián)合組CRP顯著低于低分子肝素組[MD=-1.63，95%CI（-1.94，-1.32），P＜0.00001]，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖10。

圖10 兩組患者術(shù)后CRP水平的比較

2.4 用藥安全性 14項研究中有兩項研究報道了不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，無明顯差異。無顱內(nèi)出血、消化道出血及其他嚴(yán)重異常出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)報道。

2.5 發(fā)表偏倚分析 14篇納入文獻(xiàn)漏斗圖見圖11，其圖型不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏移。

圖11 骨科術(shù)后DVT發(fā)生率的漏斗圖分析

3 討論

深靜脈血栓形成（DVT）是由于血液高凝狀態(tài)、血流滯緩、血管內(nèi)膜損傷等病理因素引起靜脈血液內(nèi)環(huán)境失紊，血液的凝結(jié)性增高，阻塞靜脈管道，引起局部和全身癥狀[18]。多數(shù)骨折術(shù)后患者需采取制動方式臥床休息，易造成下肢血液瘀滯，血液流變學(xué)的變化也是導(dǎo)致炎癥的核心機制[19]。DVT的發(fā)生因素除了年齡、基礎(chǔ)疾病等外，多為獲得性危險因素引起，如長期臥床患者下肢血液瘀滯，另外機體處于應(yīng)激狀態(tài)時釋放大量凝血因子，此外血管內(nèi)皮損傷也會促進(jìn)血小板的黏附聚集[20]。DVT常見于手術(shù)及長期臥床的住院患者，是嚴(yán)重創(chuàng)傷和骨科大手術(shù)后的常見并發(fā)癥，國外文獻(xiàn)中記載，髖部骨折術(shù)后的DVT發(fā)病率可高達(dá)40%～70%[21]，在未行任何干預(yù)措施的情況下，膝關(guān)節(jié)周圍手術(shù)后患者的DVT發(fā)生率41%～85%[22]。

桃紅四物湯，最早來源于清·吳謙《醫(yī)宗金鑒》，方藥為川芎、當(dāng)歸、白芍、熟地黃、桃仁、紅花，主活血化瘀，為治療血瘀血虛之癥的常用驗方。方中桃仁為主藥，與紅花相須為用，主活血化瘀之效，川芎行氣止痛，助桃仁、紅花活血祛瘀之勢；當(dāng)歸、熟地黃、白芍養(yǎng)血補血。諸藥配伍，共湊養(yǎng)血補血、活血祛瘀之功。故全方補血而不滯血，活血而不傷血，破中有收，諸藥合用，方能達(dá)到活血行氣、扶正祛邪之功效[23]。采用現(xiàn)代藥物分析手段，成顏芬等[24]采用超高效液相色譜法測定了桃紅四物湯中阿魏酸含量。研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸具有抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗炎、抗氧化等藥理作用[23]。王繼陳等[25]采用高效液相色譜法檢出了桃紅四物湯水提液中紅花黃色素，紅花黃色素具有抗血栓形成、抗氧化、抗腫瘤等作用[26-27]。梁妙蓮等[28]采用高效液相色譜法檢出了桃紅四物湯水提液中苦杏仁苷能夠抑制血小板聚集以及抗炎效應(yīng)[29-30]。因此，桃紅四物湯能改善血液流變學(xué)異常及微循環(huán)障礙，改善患肢局部的血液供應(yīng)狀態(tài)，減少血瘀及并發(fā)癥的產(chǎn)生[31]。

本研究發(fā)現(xiàn)在骨科術(shù)后預(yù)防DVT方面，桃紅四物湯和低分子肝素組成的聯(lián)合組優(yōu)于低分子肝素治療的對照組。同時由于納入的研究均為單中心研究，之間存在較大的異質(zhì)性，主要與中藥給藥劑量、給藥途徑、指標(biāo)采集時間不完全相同等原因有關(guān)。陳俊杰[4]研究骨科術(shù)后聯(lián)合組中桃紅四物湯的給藥方式為藥物敷貼，而非口服給藥，可能對觀察指標(biāo)積分有一定影響。年齡、性別、吸煙等多種因素可能引起 D-二聚體濃度升高，而合并應(yīng)用二甲雙胍、他汀類藥物可能引起D-二聚體濃度下降[32]。通過對聯(lián)合組和低分子肝素組相關(guān)指標(biāo)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組在降低DVT發(fā)生率、VAS疼痛評分、術(shù)后傷口引流量以及改善PLT、RBC、APTT、血紅蛋白、D-二聚體、CRP指標(biāo)方面明顯優(yōu)于低分子肝素組，兩組PT指標(biāo)對比無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，筆者認(rèn)為聯(lián)合組在預(yù)防DVT方面、減輕術(shù)后疼痛、減少術(shù)后出血、抗血小板、抗凝以及抗炎方面與低分子肝素組相比具有一定的優(yōu)勢，提示桃紅四物湯聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后DVT療效優(yōu)于單用低分子肝素，且減少術(shù)后下肢深靜脈血栓的形成，而且還能夠有效發(fā)揮補血作用，恢復(fù)血容量，減少出血，改善術(shù)后貧血狀態(tài)，同時減輕患者的疼痛感受，其安全性及有效性較單獨應(yīng)用低分子肝素高，值得臨床深入研究與推廣應(yīng)用。

本研究的局限性主要是原始研究文獻(xiàn)質(zhì)量較低，沒有英文文獻(xiàn)納入，多數(shù)文獻(xiàn)未提及盲法，因此對研究的結(jié)果可能存在一定的影響，降低了研究結(jié)論的真實性。桃紅四物湯為我國經(jīng)典名方，目前的研究仍局限在國內(nèi)單中心研究，建議開展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機對照臨床試驗，同時結(jié)合中醫(yī)療效評價指標(biāo)，體現(xiàn)中醫(yī)藥優(yōu)勢特色。