增生平聯(lián)合四君子湯治療脾虛熱瘀型食管低級別上皮內(nèi)瘤變的臨床效果

孫盟朝，練宇飛，崔莉紅

我國是食管癌高發(fā)國家，發(fā)病率在全球排第五名，遠高于亞洲和世界平均水平[1-2]。食管癌及癌前病變受到年齡、生活方式、飲食習慣、消化系統(tǒng)疾病患病情況等因素的共同影響[3]。對食管癌易感人群篩查發(fā)現(xiàn)，食管上皮輕、中度不典型增生，即低級別上皮內(nèi)瘤變（LGIN）是食管癌的早期病理改變，屬于食管癌前病變，表現(xiàn)出明顯的雙向發(fā)展特性，如果及早進行預防或在發(fā)展過程中進行干預，可有效降低食管癌的發(fā)病率甚至逆轉(zhuǎn)食管癌前病變[4-5]。因此，早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，對存在食管LGIN的食管癌高危人群進行早期阻斷治療是降低食管癌高發(fā)區(qū)發(fā)病率的重要措施。

由中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所研制的中成藥“增生平”，能夠有效對抗上皮內(nèi)瘤變，阻斷細胞癌變的發(fā)展進程。增生平對應證型為熱瘀內(nèi)結(jié)，證見：腹脹，進食吞咽不利，反酸、口干、口苦、便干結(jié)、舌暗、脈弦滑偏數(shù)者。本研究旨在研究增生平對天津地區(qū)臨床常見脾胃氣虛兼有熱瘀內(nèi)結(jié)患者臨床癥狀及食管黏膜不典型增生的改善情況，以期逆轉(zhuǎn)食管黏膜癌前病變并預防食管癌的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據(jù)中華人民共和國藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》（2002年版）[6]中醫(yī)癥候及其療效評價，參考中華中醫(yī)藥學會制定的《腫瘤科常見病診療指南·食管癌》（2008版）[7]中的癥候分型，參考《腫瘤病理規(guī)范化診斷標準·食管癌病理診斷標準》，選取天津市南開醫(yī)院消化內(nèi)一科2017年10月—2019年3月收治的經(jīng)胃鏡活檢診斷為食管LGIN，且中醫(yī)辯證符合脾虛熱瘀型的患者105例。采用隨機、單盲對照試驗，將105例患者按隨機數(shù)字表法分為A、B、C三組，每組35例。試驗期間A組1例、B組2例患者因出現(xiàn)肝損害而退出試驗，故結(jié)果不記入試驗中。A組34例患者中女17例，男17例，平均年齡(50.46±12.56)歲，平均病程為(22.5±16.2)月；B組33例患者中女17例，男16例，平均年齡(53.37±14.71)歲，平均病程(24.7±12.5)月；C組35例患者中女19例，男16例，平均年齡(55.54±14.56)歲，平均病程(27.3±18.1)月。三組患者的年齡、性別、病程差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。所有受試對象均簽署知情同意書，本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法 A組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉+四君子（康仁堂免煎顆粒）+增生平；B組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉+增生平；C組患者口服泮托拉唑+嗎丁啉。藥物具體劑量如下：泮托拉唑40 mg/d（治療3個月后減至維持劑量20 mg/d），嗎丁啉10 mg/次，3次/d（治療3個月后停藥），增生平 8片/次，2次/d，四君子（康仁堂免煎顆粒）：按黨參10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，甘草10 g組方，水沖服，150 mL/次，2次/d。三組療程均為6個月，治療滿1個療程后復查內(nèi)鏡及病理，并在治療前后監(jiān)測患者肝腎功能和基礎(chǔ)生命指征。以上所列藥物均由南開醫(yī)院藥房提供。

1.3 療效評價及觀察指標

1.3.1 中醫(yī)癥候評分標準 參考國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)內(nèi)科病癥診斷療效標準》的相關(guān)標準擬定。按癥狀輕重分級正常或無、輕、中、重，其中主癥記為0、2、4、6分，次癥記為0、1、2、3分，見表1、表2。

表1 脾虛熱瘀型主證癥狀分級及評分

表2 脾虛熱瘀型次證癥狀分級及評分

1.3.2 臨床療效評價

1.3.2.1 主、次癥療效評定 臨床癥狀療效標準：參考《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[8]。癥狀改善率=（治療前總積分－治療后總積分）/治療前總積分×100%。癥狀消失為痊愈；癥狀改善率≥75%為顯效；50%≤癥狀改善率＜75%為進步；癥狀改善率＜50%為無效；改善率負值時為惡化。根據(jù)痊愈、顯效和進步的病例數(shù)之和計算總有效率。

1.3.2.2 中醫(yī)證候療效評定 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》。釆用積分法計算療效，證候積分差值=(治療前積分－治療后積分)/治療前積分×100%。臨床痊愈：原有癥狀消失或基本消失，證候積分差值≥95%;顯效：原有癥狀明顯改善，70%≤證候積分差值＜95%；有效：原有癥狀好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分差值但＜70%；無效：原有癥狀不好轉(zhuǎn)或加重，證候積分差值＜30%。

1.3.3 內(nèi)鏡療效評價 所有患者均行電子胃鏡(型號：奧林巴斯CV-260)檢查，記錄內(nèi)鏡下黏膜表現(xiàn)，并在食管遠端病變最明顯處或距齒狀線以上3～5 cm處取活檢組織2～4塊，觀察內(nèi)鏡下食管黏膜的恢復情況。痊愈：內(nèi)鏡下黏膜恢復正常，積分差值為3分；顯效：內(nèi)鏡下黏膜較前明顯好轉(zhuǎn)，積分差值為2分；有效：內(nèi)鏡下黏膜較前好轉(zhuǎn)，積分差值為1分；無效：內(nèi)鏡下黏膜炎性無變化或較前加重，積分差值為0分或為負數(shù)。

1.3.4 病理評價標準 所有活檢標本取得后立即予以10%福爾馬林液固定，石蠟包埋，并進行切片備用。病理表現(xiàn)無非典型增生記0分，輕度非典型增生記1分，中度非典型增生記2分。

1.3.5 安全性評價 安全性指標包括：(1)生命體征：脈搏、血壓、心率。(2)實驗室指標：肝、腎功能。安全性標準，1級：安全，無任何不良反應；2級：較安全，較輕的不良反應，不處理可繼續(xù)試驗；3級：有安全性隱患，有不良反應，但調(diào)整后可繼續(xù)試驗；4級：因不良反應終止試驗。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。定量數(shù)據(jù)以±s表示，分析使用單因素方差分析（ANOVA），兩兩比較用LSD-t法；定性數(shù)據(jù)以例（%）表示，分析使用χ2檢驗或Fisher確切概率法，單向有序資料使用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評價

2.1.1 主、次證療效比較 A、B、C三組患者的主癥治療有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表3）。C組的次癥治療有效率低于A組及B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表4）

表3 三組主癥療效比較

表4 次癥療效比較

2.1.2 中醫(yī)癥候療效比較 三組患者中醫(yī)癥候治療有效率差異有統(tǒng)計學意義，A、B兩組的療效相當，且均顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表 5）。

表5 中醫(yī)癥候療效比較

2.2 內(nèi)鏡改善評分比較 三組治療前后內(nèi)鏡積分差值有統(tǒng)計學意義。A、B組均高于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.018、0.027），但A、B組間差異無統(tǒng)計學意義（表6）

表6 治療前后食管黏膜內(nèi)鏡改善評分比較

2.3 病理改變比較 三組間有效率差異有統(tǒng)計學意義。A、B兩組有效率均顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學意義，但A、B組間差異無統(tǒng)計學意義（表7）。

表7 食管黏膜病理改變

2.4 安全性比較 在試驗期間有3例患者因肝損害而中斷治療，其余患者在整個臨床研究過程中，肝腎功能及基礎(chǔ)生命指征均未出現(xiàn)明顯異常，未出現(xiàn)與本研究相關(guān)的不良反應，說明本研究所用治療方法有較高的安全性。

3 討論

臨床普遍認為，消化系統(tǒng)上皮腫瘤的發(fā)生遵從“正常黏膜-黏膜炎癥-單純增生-低級別上皮內(nèi)瘤變-高級別上皮內(nèi)瘤變-浸潤癌-原位癌”的過程，食管LGIN是食管鱗癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要階段。在中國，食管癌的發(fā)病率及死亡率分別列全部惡性腫瘤的第六和第四位，一直是威脅我國居民健康的主要惡性腫瘤。經(jīng)臨床發(fā)現(xiàn)和治療的食管癌多為中晚期，其五年內(nèi)生存率不到1%，而早期食管癌的生存率能達到90%左右。因此，早期發(fā)現(xiàn)和早期治療阻斷早期食管癌發(fā)展成中晚期食管癌是提高食管癌生存率和保證患者生活質(zhì)量的根本途徑，而其中關(guān)于LGIN的診斷和治療更是阻斷食管上皮癌變的關(guān)鍵所在[9]。國內(nèi)學者通過大樣本臨床觀察提出了早期食管癌及癌前病變較為規(guī)范的診療標準與共識意見[10]。目前臨床對食管癌前病變的阻斷治療主要以內(nèi)鏡下黏膜切除為主，缺乏安全有效的逆轉(zhuǎn)早期癌前病變的藥物。祖國醫(yī)學雖然沒有LGIN的概念，但通過歸納其疾病特點、典型臨床癥狀以及發(fā)展趨勢，發(fā)現(xiàn)其與中醫(yī)學“噎膈”相同[11]。因此，運用中藥治療LGIN已成為現(xiàn)今治療食管癌前病變的熱點。

中醫(yī)無食管低級別瘤變的病名，食管低級別瘤變在中醫(yī)上屬于“噎膈”范疇中的“噎證”，以反食、燒心、脘腹脹痛、吞咽異常、胸骨后燒灼感等為主要臨床表現(xiàn)，病位在食管，屬胃所主，又與肝、脾、腎三臟有關(guān)，肝脾是人體氣機之樞紐，食管氣機亦為所主，而三臟之經(jīng)絡交通食管，從而影響食管的功能。

增生平是中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所經(jīng)多年試驗研制成功的防癌中成藥，其主要成分由山豆根、拳參、北敗醬、白鮮皮、夏枯草、黃藥子組成[12]。早在70年代，中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所開展的一項研究表明[13]，患者服用增生平3～5年后，食管重度增生的癌變率僅為其他患者的50%左右，增生平能夠有效抑制食管癌的發(fā)生，起到預防的作用。體外實驗也表明[14]，增生平片具有明顯的抗突變和抗癌作用，并能抑制K562癌細胞的體外增殖，對于抑制癌前病變有明顯療效。近年來有諸多文獻報道表明[15-21]，增生平可明顯抑制消化道、盆腔等組織的上皮增生與癌變，能夠阻斷性治療癌前病變，對消化系統(tǒng)腫瘤、肺癌、鼻咽癌、口腔癌和膀胱癌有輔助治療作用。

現(xiàn)代藥理學的研究證明四君子湯在治療噎膈以及防止癌變上有良好的療效。研究發(fā)現(xiàn)[22]，四君子湯等中醫(yī)藥可通過改善消化道微生態(tài)結(jié)構(gòu)、保護消化道黏膜屏障、防止菌群移位、增強消化道黏膜免疫功能等多途徑對消化道惡性腫瘤起到干預作用, 在改善癌前狀態(tài)及聯(lián)合抗腫瘤治療提高臨床療效等方面發(fā)揮重要作用。鄭國鈺等[23]發(fā)現(xiàn)，加味四君子湯具有保護食管黏膜的作用，在食管發(fā)生損傷時可通過減少各類炎性因子的釋放，提升抗炎因子水平，降低細胞黏附因子的表達，抑制炎性細胞向局部組織聚集。更有實驗證明[24]，四君子湯具有較好的體內(nèi)抑瘤活性，能改善患瘤小鼠的肝腎功能，同時能夠明顯上調(diào)免疫相關(guān)的蛋白表達，增強小鼠的非特異性免疫功能。綜上可知，四君子湯對治療噎膈癥狀，保護食管黏膜及對抗癌前病變等方面起到很大作用。

本課題組認為食管低級別瘤變脾虛熱瘀型是以脾氣虛弱為本，熱毒內(nèi)蘊為標，故選用四君子湯健脾益氣治其本，保護食管黏膜；增生平清熱解毒，化瘀散結(jié)治其標，抑制食管黏膜異形增生，補虛瀉實，標本同治，共湊健脾化瘀，清熱解毒之功。本研究結(jié)果表明，增生平在中醫(yī)癥候的改善上明顯優(yōu)于西藥；從內(nèi)鏡積分的改變中可見，中西藥結(jié)合治療對于食管黏膜的改善程度優(yōu)于單純西藥治療；病理改變結(jié)果說明增生平對于LGIN具有一定逆轉(zhuǎn)作用，以上結(jié)果均與文獻報道一致。然而聯(lián)合四君子湯后的中醫(yī)癥候、食管黏膜內(nèi)鏡下及病理的改善情況與非聯(lián)合組相比，并無統(tǒng)計學差異，因此在此項臨床觀察中，不能證明四君子湯對脾虛熱瘀型食管LGIN有治療作用，考慮與樣本量少等因素有關(guān)。

綜上所述，增生平對脾虛熱瘀型食管LGIN患者具有較好的治療效果，能夠有效改善臨床癥狀，抑制LGIN進展，且對食管黏膜有一定保護作用，值得臨床推廣應用。