阿片類藥物的圍術(shù)期應(yīng)用：當(dāng)前的關(guān)注和爭議

陶坤明 袁紅斌

自19世紀(jì)20年代默克公司開始提取嗎啡以來，阿片類藥物被廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期，其在全身麻醉鎮(zhèn)痛、局部麻醉輔助鎮(zhèn)痛和術(shù)后急性疼痛的治療中占有主導(dǎo)地位[1]。阿片類藥物有較好的鎮(zhèn)痛效果，但也存在明顯的不良反應(yīng)，可能會延遲患者術(shù)后蘇醒和影響其恢復(fù)正?；顒拥哪芰Α４送?，近年來歐美國家阿片類藥物的濫用已經(jīng)產(chǎn)生了社會危機(jī)，阿片類藥物用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的主導(dǎo)地位開始受到臨床醫(yī)師的質(zhì)疑[2]。本文就目前圍術(shù)期使用阿片類藥物存在的爭議和關(guān)注點(diǎn)展開討論，并提出安全、合理使用藥物的建議。

1 術(shù)前阿片類藥物的應(yīng)用

術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛應(yīng)避免使用長效或控釋阿片類藥物。術(shù)前阿片類藥物的使用、誤用或?yàn)E用是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率增高的高危因素[3]，可造成住院時間延長，30 d再入院率升高和醫(yī)療費(fèi)用增加等[4]。研究[5]表明，術(shù)前阿片類藥物的使用是術(shù)后持續(xù)疼痛的強(qiáng)相關(guān)因素。反之，術(shù)前停用阿片類藥物可緩解術(shù)后疼痛和改善其他相關(guān)結(jié)果[5]?？紤]到阿片類藥物可能造成的不良預(yù)后，建議對已在術(shù)前使用阿片類藥物的患者進(jìn)行早期鎮(zhèn)痛管理，使用多種非阿片類藥物和非藥物治療方法來緩解疼痛。因此，一些機(jī)構(gòu)提出了“過渡性疼痛服務(wù)”的新概念，為此類高危患者提供全面、綜合的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛治療服務(wù)[6]。如果患者術(shù)前即刻感到疼痛或正在接受麻醉誘導(dǎo)前的操作，可給予低劑量的阿片類藥物[7]。

2 術(shù)中阿片類藥物的應(yīng)用

阿片類藥物是全身麻醉誘導(dǎo)過程中的常用藥物，以減輕喉鏡置入和氣管插管所致的血流動力學(xué)應(yīng)激反應(yīng)。此外，在麻醉誘導(dǎo)前3～5 min靜脈推注阿片類藥物可減少鎮(zhèn)靜催眠藥的誘導(dǎo)劑量[8]。低劑量瑞芬太尼的緩慢滴定已被常規(guī)用于協(xié)助清醒的纖維支氣管鏡插管，而高劑量瑞芬太尼則可以在短小手術(shù)中免除肌肉松弛藥的使用[9]。

在全身麻醉維持期間，阿片類藥物可減弱由手術(shù)刺激引起的自主反射，減少鎮(zhèn)靜催眠藥物的用量，有助于患者更快地蘇醒[10]。在這一階段，常予阿片類藥物(如芬太尼、舒芬太尼)間歇靜脈推注,也可使用短效阿片類藥物(如瑞芬太尼)持續(xù)輸注。當(dāng)患者全身麻醉蘇醒時，小劑量短效阿片類藥物(如瑞芬太尼)泵注給藥，在鎮(zhèn)痛的同時可減少氣道反射和嗆咳反應(yīng)，避免顱內(nèi)壓和眼壓發(fā)生劇烈波動，有利于提高拔管的舒適度[11]。

2.1 術(shù)中阿片類藥物的選擇和劑量

2.1.1 術(shù)中阿片類藥物選擇和劑量的影響因素 如何選擇理想的阿片類藥物和劑量取決于以下因素：使用目的、起效時間、消除速率、手術(shù)因素(如預(yù)期手術(shù)時間和疼痛強(qiáng)度)、患者因素(如年齡、并發(fā)癥、阿片類藥物的耐受情況)和輔助用藥等。鑒于阿片類藥物的許多不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，有必要提倡限制術(shù)中阿片類藥物的總劑量(即阿片類藥物節(jié)儉方法)[12]。如推薦在麻醉誘導(dǎo)時使用較低劑量的阿片類藥物(芬太尼 0.5～1.0 μg/kg)，而非采用“阿片類藥物負(fù)荷”法。此外，應(yīng)根據(jù)理想體重和其他可能影響阿片類藥物作用的因素，及時調(diào)整其使用劑量。例如，老年患者或肝腎功能異常的患者應(yīng)給予相對較低劑量的阿片類藥物，而對于心肌功能受損的患者，由于阿片類藥物對心肌的直接抑制作用相對較小，可適當(dāng)提高阿片類藥物劑量，以降低氣道操作過程中的血流動力學(xué)反應(yīng)。但仍應(yīng)注意聯(lián)合使用血管活性藥物或采用其他方法來避免較高劑量阿片類藥物的使用[12]。

2.1.2 基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)阿片類藥物的個體化應(yīng)用 基因多態(tài)性檢測有助于為圍術(shù)期阿片類藥物的類型和劑量選擇提供個體化的指導(dǎo)，也有利于圍術(shù)期阿片類藥物的合理、安全使用。上海長征醫(yī)院麻醉科已完成2 000多例有關(guān)疼痛基因位點(diǎn)的檢測，結(jié)果顯示，細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)與手術(shù)后24 h內(nèi)疼痛的敏感性相關(guān)高；CYP3A4的SNP位點(diǎn)突變純合子對阿片類鎮(zhèn)痛藥物的敏感性更高，攜帶該基因的患者術(shù)中鎮(zhèn)痛藥物的用量更小[13]。最近的藥理學(xué)研究[14]探討了有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(OCT1)、三磷酸腺苷結(jié)合盒C3與術(shù)中嗎啡用量的關(guān)系，以及細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性對嗎啡和曲馬多鎮(zhèn)痛效果的影響。

2.2 術(shù)中疼痛監(jiān)測指導(dǎo)阿片類藥物的應(yīng)用 在無意識的全身麻醉患者中評估和監(jiān)測疼痛水平存在極大的困難，但相關(guān)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)嘗試探索通過客觀指標(biāo)來監(jiān)測術(shù)中的疼痛水平，以指導(dǎo)術(shù)中阿片類藥物的使用。其中一項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)為手術(shù)容積指數(shù)(SPI)。由于疼痛刺激引起的交感神經(jīng)張力增加會導(dǎo)致外周血管收縮，通過分析脈搏血氧飽和度波幅和心率變異性，可獲得SPI。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，SPI與手術(shù)傷害性刺激的強(qiáng)度呈正相關(guān)，且在使用阿片類藥物后SPI降低[15]。另一項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)為鎮(zhèn)痛痛覺指數(shù)(ANI)，測量心率隨呼吸的變化情況，并提供0～100的分值跨度。與其他指標(biāo)不同，ANI監(jiān)測的是機(jī)體副交感神經(jīng)的張力水平，故ANI分值越高表明疼痛性傷害水平越低。術(shù)中使用ANI監(jiān)測可改善術(shù)中阿片類藥物使用與傷害性刺激的匹配性，從而在不改變術(shù)中阿片類藥物總劑量的條件下，降低患者術(shù)后即刻的疼痛VAS評分[16]。其他指標(biāo)，如傷害感受性水平(NoL)指數(shù)使用多個測量向量，包含心率、心率變異性、脈搏波變異度、皮膚電導(dǎo)和皮膚電導(dǎo)波動等綜合評估術(shù)中傷害性刺激水平，可精細(xì)區(qū)分傷害性和非傷害性刺激，以及評估術(shù)中阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果[17]。

2.3 術(shù)中減少阿片類藥物使用的策略

2.3.1 多模式鎮(zhèn)痛策略 考慮到阿片類藥物的不良反應(yīng)，各類臨床試驗(yàn)一直在探索如何在維持合適鎮(zhèn)痛效果的同時減少阿片類藥物使用的策略。此類阿片類藥物聯(lián)合使用多種非阿片類鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛技術(shù)的方法被稱為多模式或平衡鎮(zhèn)痛[18]。其中，圍術(shù)期阿片類藥物的替代方案包括局部阻滯技術(shù)和非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，如對乙酰氨基酚、NSAID、地塞米松和右美托咪定等。在歐美等發(fā)達(dá)國家，圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)的開展比例80%～90%，組成比例分別為阿片類藥物(96%～97%)、對乙酰氨基酚(55%～69%)、NSAID(14%～56%)、加巴噴丁(4%～35%)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑(1%～38%)、氯胺酮(2%～5%)、區(qū)域阻滯(2%～26%)[19]。在我國圍術(shù)期疼痛治療的臨床實(shí)踐中，多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)的開展比例約為63%，組成比例分別為阿片類藥物(79.74%)、NSAID (53.78%)、對乙酰氨基酚(25.76%)、區(qū)域阻滯(25.44%)、其他藥物(氯胺酮、加巴噴丁等，12.39%)[20]。2017年Wick等[12]發(fā)表的關(guān)于非阿片類鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛技術(shù)的綜述中，肯定了多模式鎮(zhèn)痛的效果，提倡采用以多模式鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的阿片類藥物節(jié)儉方法，以減少圍術(shù)期阿片類藥物的使用。

2.3.2 無阿片麻醉策略 在阿片類藥物節(jié)儉方法取得明顯成效的基礎(chǔ)上，一些麻醉科醫(yī)師建議在圍術(shù)期不使用阿片類藥物，最終目標(biāo)是完全避免阿片類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，以減少患者術(shù)后發(fā)生阿片類藥物依賴、成癮和過量使用的情況[21]。這些嘗試已被貼上無阿片麻醉的標(biāo)簽，并傾向于更廣泛地使用諸如右美托咪定、NSAID、氯胺酮、鎂劑和利多卡因等輔助鎮(zhèn)痛藥物[12]。

在早期的病例報告中，無阿片麻醉主要應(yīng)用于已知存在阿片類藥物使用特定風(fēng)險的患者，如嚴(yán)重的術(shù)后惡心、嘔吐、肌營養(yǎng)不良、病態(tài)肥胖和接受戒毒治療等。在每個病例中，無阿片麻醉的成功實(shí)施依賴于使用區(qū)域或局部阻滯方法，復(fù)合NSAID或其他鎮(zhèn)痛藥物的使用。在骨科、婦產(chǎn)科和普外科手術(shù)中的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究結(jié)果表明，無阿片麻醉可減少阿片類藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生，但對于術(shù)后疼痛影響的結(jié)論并不一致。最近的研究[22]結(jié)果表明，無阿片麻醉術(shù)后患者的疼痛水平并未減輕。目前無阿片麻醉的研究主要關(guān)注中小型手術(shù)，對于使用阿片類藥物劑量較大的大型手術(shù)，無阿片麻醉的必要性和可行性仍待臨床研究的證實(shí)。對于無阿片麻醉的擔(dān)心主要在于非阿片類鎮(zhèn)痛藥物可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，多種非阿片類鎮(zhèn)痛藥物大劑量復(fù)合應(yīng)用的患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險更大[23]。目前達(dá)成的共識是，對于部分中小型特定手術(shù)，特別是針對病態(tài)肥胖的患者，無阿片麻醉是安全、可行的，能有效減少阿片類藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生。但對于大型手術(shù)，為了減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)最大限度地使用多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)，在最短時間內(nèi)使用最低劑量的阿片類藥物來控制疼痛。

3 術(shù)后急性期阿片類藥物的應(yīng)用

如果患者在術(shù)前或術(shù)中已經(jīng)使用了非阿片類鎮(zhèn)痛藥物，在麻醉復(fù)蘇階段患者主訴疼痛時，應(yīng)給予長效阿片類藥物或進(jìn)行局部鎮(zhèn)痛阻滯。在術(shù)后恢復(fù)期，對于輕度和中度疼痛，可采用口服阿片類藥物的方式緩解疼痛。對于重度疼痛患者，推薦采用無背景劑量的阿片類藥物靜脈自控鎮(zhèn)痛，聯(lián)合使用非阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

在術(shù)后階段，隨著患者從手術(shù)室轉(zhuǎn)至外科康復(fù)病房，鎮(zhèn)痛管理權(quán)從麻醉科醫(yī)師轉(zhuǎn)交給外科手術(shù)護(hù)理團(tuán)隊(duì)。在這種情況下，鎮(zhèn)痛管理的決策方案為延續(xù)以阿片類藥物節(jié)儉為核心的多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)，有助于實(shí)現(xiàn)在最短時間內(nèi)使用最低劑量的阿片類藥物以建立足夠鎮(zhèn)痛效果的目標(biāo)[24]。此外，在術(shù)前對患者進(jìn)行阿片類藥物使用風(fēng)險的教育，以及對患者術(shù)后疼痛自我管理的教育，有助于提高患者的鎮(zhèn)痛滿意度[25]。這些教育項(xiàng)目需要臨床醫(yī)師、護(hù)理人員、藥劑師和理療師的共同參與，以協(xié)助減少術(shù)后阿片類藥物的使用量，已有少數(shù)醫(yī)院開始進(jìn)行這樣的教育工作[25]。

4 阿片類藥物的不良事件

阿片類藥物相關(guān)的主要不良事件包括呼吸抑制、瘙癢、腸梗阻、惡心、嘔吐、尿潴留和便秘等，心動過緩和胸壁僵硬的發(fā)生率較低[26]。阿片類藥物拮抗劑納洛酮的使用可以減輕不良反應(yīng)，同時部分保留鎮(zhèn)痛效果。但阿片類藥物的快速、完全拮抗可刺激交感神經(jīng)，導(dǎo)致高血壓、心動過速、心肌缺血和肺水腫等并發(fā)癥。

4.1 阿片類藥物使用與痛覺過敏 近年來，另一個較受關(guān)注的阿片類藥物的不良事件是痛覺過敏(OIH)[27]，是指應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物后導(dǎo)致患者對傷害性刺激的敏感性增加。圍術(shù)期OIH發(fā)生的主要因素包括術(shù)前阿片類藥物的使用和輸注高劑量的瑞芬太尼，但應(yīng)注意區(qū)分因瑞芬太尼藥理特性或阿片類藥物耐受所導(dǎo)致的相對鎮(zhèn)痛不足。OIH的主要危害是可能會促進(jìn)術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生。目前認(rèn)為,使用多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)或區(qū)域阻滯技術(shù)具有保護(hù)性，但并不能完全預(yù)防OIH的發(fā)生[28]。避免OIH發(fā)生的措施包括逐漸減量至停用瑞芬太尼而非突然停用；維持以丙泊酚為基礎(chǔ)的全憑靜脈麻醉(TIVA)而非吸入麻醉；圍術(shù)期使用氯胺酮、NSAID、腎上腺素能受體激動劑和一氧化二氮等輔助鎮(zhèn)痛藥物[29]。

4.2 阿片類藥物使用與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 阿片類藥物的使用是否與腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)目前尚存在爭議，麻醉時采用區(qū)域神經(jīng)阻滯可以減少阿片類藥物的使用，可能是腫瘤患者術(shù)后生存率增高的原因之一[30]；其可能的復(fù)發(fā)機(jī)制包括μ-阿片受體誘導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞增殖和抑制先天免疫等[31]。有研究結(jié)果顯示，阿片類藥物對特定細(xì)胞類型的腫瘤進(jìn)展起到抑制作用。體外研究[32]結(jié)果表明，嗎啡是肺癌細(xì)胞凋亡的有效誘導(dǎo)劑。此外，阿片類藥物也被發(fā)現(xiàn)可抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌和骨肉瘤的癌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)化學(xué)治療藥物的抗癌活性。因此，仍需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證明阿片類藥物使用與各類型腫瘤復(fù)發(fā)之間的量效關(guān)系。

5 總 結(jié)

隨著對阿片類藥物相關(guān)不良事件的范圍和程度的認(rèn)識不斷加深，各項(xiàng)臨床研究都在努力探索發(fā)揮阿片類藥物鎮(zhèn)痛效益最大化的應(yīng)用策略。除了急性不良反應(yīng)，如呼吸抑制、惡心、嘔吐、腸梗阻、譫妄等，麻醉科醫(yī)師已經(jīng)意識到圍術(shù)期阿片類藥物的使用可能對術(shù)后阿片類藥物濫用、慢性疼痛的發(fā)生、腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等重要遠(yuǎn)期結(jié)局產(chǎn)生影響。因此，當(dāng)前的共識是必須堅持圍術(shù)期阿片類藥物節(jié)儉的整體策略，在行特定手術(shù)的患者中采用無阿片麻醉，最大限度地使用多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)，以達(dá)到在最短時間內(nèi)使用最低劑量的阿片類藥物來緩解疼痛的目的。同時，應(yīng)當(dāng)嘗試運(yùn)用基因多態(tài)性檢測和術(shù)中疼痛監(jiān)測等新技術(shù)來指導(dǎo)阿片類藥物的個體化應(yīng)用，關(guān)注對患者群體的阿片類藥物風(fēng)險教育和疼痛管理團(tuán)隊(duì)的合作，使得阿片類藥物節(jié)儉的鎮(zhèn)痛管理決策貫穿于圍術(shù)期全程。