鳶尾素對(duì)骨作用的最新研究進(jìn)展

（鄭州大學(xué)體育學(xué)院學(xué)院 河南 鄭州 450044）

骨骼肌可以作為一個(gè)分泌器官，能夠分泌大量的細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6、瘦素、鳶尾素等，這些肌肉因子可以作用于脂肪、肝臟和骨骼等器官或組織。鳶尾素作為新型肌肉因子，Bostrm等研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)介導(dǎo)骨骼肌氧化物酶體增殖物激活受體協(xié)同激活因子-1a的表達(dá)進(jìn)而刺激骨骼?、笮屠w連蛋白組件包含蛋白5FNDC5的增加，最終膜蛋白Fndc5被切割為鳶尾素，釋放入血液，發(fā)揮其生物學(xué)功能。Bostrm等還發(fā)現(xiàn)鳶尾素能夠作用于白色脂肪細(xì)胞，刺激產(chǎn)熱基因解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)，促進(jìn)白色脂肪棕色化，增加小鼠的能量消耗。近期研究表明，鳶尾素還可以對(duì)骨的形成構(gòu)成影響。

1、鳶尾素

2、鳶尾素與 Integrin αVβ5 受體

整合素（Integrin）是一種跨膜糖蛋白，位于細(xì)胞膜表面，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用，由α和β兩種大、小亞單位構(gòu)成的異二聚體，a亞單位目前己知有18種，β亞單位有8種，其中不同α和β亞單位可以不同異二聚體結(jié)構(gòu)。整合素 aVβ5屬于整合素家族員之一，其由αV亞基和β5亞基組成，在維持毛細(xì)血管完整性、細(xì)胞粘附、細(xì)胞活化、細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖和炎癥等方面有著重要的作用。Kim等在培養(yǎng)的HEK293T細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可觸發(fā)整合素αVβ1或整合素αVβ5信號(hào)通路的升高；該研究還指出整合素αVβ5的抑制劑可以完全抑制所有的鳶尾素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)及其下游基因表達(dá)，并表示在骨細(xì)胞和脂肪組織中整合素αV/β5是鳶尾素的功能性受體。提示，鳶尾素信號(hào)通路由整合素αVβ5受體介導(dǎo)發(fā)揮作用，構(gòu)成鳶尾素/整合素αVβ5信號(hào)通路可能是鳶尾素發(fā)揮作用的主要通路。Kim等人首次確定骨細(xì)胞中的鳶尾素受體，這對(duì)科學(xué)界有很大貢獻(xiàn)。此外，識(shí)別鳶尾素受體可能有助于研究其上游調(diào)節(jié)和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，具有潛在的指導(dǎo)意義。然而，純化后的鳶尾素均可以與幾個(gè)整合素復(fù)合物結(jié)合，整合素αv/β5具有最高的親和力。鳶尾素與整合素受體的結(jié)合是否會(huì)影響其在體內(nèi)的生理活性，目前還存在疑問(wèn)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。另一方面，整合素αV/β5對(duì)其它配體也有特異性，包括骨橋蛋白、骨唾液蛋白和玻連蛋白。此外，鳶尾素是否對(duì)其它受體也有特異性，同樣也需要進(jìn)一步研究證實(shí)。盡管Kim等研究部分闡明了小鼠鳶尾素作用的分子機(jī)制，但鳶尾素在人類(lèi)中的作用和功能仍存在爭(zhēng)議，因此需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)其可能作用和機(jī)制。

3、鳶尾素與骨形成

硬骨素（SOST）一種骨細(xì)胞特異性蛋白，可以調(diào)控成骨細(xì)胞活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子。研究指出硬結(jié)蛋白（Sclerostin）是被發(fā)現(xiàn)與肥胖和葡萄糖代謝有關(guān)，而鳶尾素是一種肌動(dòng)蛋白，可以影響白色脂肪的褐變，以及骨代謝過(guò)程。該研究還指出循環(huán)鳶尾素與硬骨素高度相關(guān)。在控制年齡、性別和BMI后，鳶尾素與硬骨素顯著負(fù)相關(guān)，多元線性回歸分析顯示，循環(huán)硬化素和鳶尾素與男性BMI呈負(fù)相關(guān)，與年齡無(wú)關(guān)，在女性中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)硬骨素或鳶尾素蛋白與體重指數(shù)的關(guān)系。這提示我們，人體血清鳶尾素水平與硬骨素呈負(fù)相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)在足球運(yùn)動(dòng)員中，鳶尾素和股骨骨密度之間存在正相關(guān)關(guān)系，此外，鳶尾素與右臂、腰椎、頭部等不同部位骨密度呈線性相關(guān)，分析了循環(huán)中鳶尾素、骨礦含量及Z總分也呈陽(yáng)性趨勢(shì)?？傊?，該研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素與足球運(yùn)動(dòng)員全身或骨骼亞區(qū)骨密度之間的存在正相關(guān)性，與年輕運(yùn)動(dòng)員的骨密度和骨強(qiáng)度呈正相關(guān)。Colaianni等研究發(fā)現(xiàn)Irisin治療增加了年輕健康小鼠的皮質(zhì)骨密度（BMD），恢復(fù)了廢用性骨質(zhì)疏松和肌肉萎縮小鼠模型的骨和肌肉質(zhì)量損失；同時(shí)該研究者對(duì)34名兒童進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)鳶尾素蛋白水平與骨鈣蛋白呈正相關(guān)。經(jīng)過(guò)回歸分析表明，鳶尾素比骨堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素能更大程度上促進(jìn)骨礦化，這些提示我們鳶尾素可能是兒童期骨形成的標(biāo)志物之一。有研究對(duì)36名超重的受試者進(jìn)行鳶尾素水平和骨密度測(cè)定，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折患者的血清鳶尾素水平低于對(duì)照組，該研究指出鳶尾素蛋白水平與椎體脆性骨折呈負(fù)相關(guān)，但與骨密度或瘦質(zhì)量無(wú)顯著相關(guān)性；鳶尾素對(duì)骨健康的保護(hù)作用可能與骨密度無(wú)關(guān)，但還需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明鳶尾素與骨代謝的關(guān)系。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素具有促進(jìn)成骨的作用。Qiao等的研究指出鳶尾素通過(guò)激活p38絲裂原活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化、堿性磷酸酶活性和礦化。5周齡小鼠運(yùn)動(dòng)后，骨骼組織中FNDC5蛋白表達(dá)和鳶尾素明顯增加；腹腔注射鳶尾素增加骨小梁、皮質(zhì)骨厚度和成骨細(xì)胞數(shù)量；此外，研究指出鳶尾素通過(guò)抑制核因子kb配體受體激活劑配體（RANKL）mRNA的表達(dá)，抑制破骨細(xì)胞的形成。同樣，重組鳶尾素給藥上調(diào)了小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞中成骨基因的表達(dá)，包括Runx2、Osterix、低密度脂蛋白相關(guān)蛋白5、β-連環(huán)蛋白、堿性磷酸酶和I型膠原，提高了骨形成，同時(shí)降低了破骨細(xì)胞數(shù)量，增加皮質(zhì)骨質(zhì)量和強(qiáng)度。最后，重組鳶尾素治療保留了皮質(zhì)和小梁骨密度，同時(shí)也阻止了懸吊所致后肢懸吊小鼠小梁骨體積下降。這些研究提示我們，鳶尾素具有治療骨質(zhì)疏松的潛力。但鳶尾素對(duì)相關(guān)成骨和破骨因子的調(diào)控作用，是否與鳶尾素/整合素 αVβ5的受體通路有關(guān)，目前相關(guān)報(bào)道較少見(jiàn)到。

4、鳶尾素與骨吸收

骨細(xì)胞通過(guò)機(jī)械和化學(xué)信號(hào)來(lái)維持骨內(nèi)平衡，直接控制骨骼重建。關(guān)于骨骼重建的骨吸收成分，骨細(xì)胞通過(guò)兩種方式調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞：（1）直接分泌核因子κB受體激動(dòng)子配體，有效誘破骨細(xì)胞生成；（2）分泌硬骨素，其可通過(guò)下調(diào)骨保護(hù)素抑制的骨形成。RANKL和OPG是破骨細(xì)胞分化的重要調(diào)控分子，RANKL與破骨細(xì)胞胞膜RANK受體結(jié)合后激活其下游信號(hào)通路，使破骨細(xì)胞分化成熟。而OPG是破骨細(xì)胞形成的主要抑制因子，它會(huì)與RANKL競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANK受體，從而抑制破骨細(xì)胞的成熟。卵巢切除動(dòng)物模型中，雌激素的喪失會(huì)觸發(fā)RANKL的產(chǎn)生并抑制OPG活性，加速骨吸收，最終導(dǎo)致骨丟失。FDNC5的敲除通過(guò)抑制破骨細(xì)胞數(shù)量的增加，減弱骨吸收，從而防止OVX術(shù)后的骨丟失。此外，無(wú)論在體外實(shí)驗(yàn)還是在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，鳶尾素都能直接誘導(dǎo)硬骨素的表達(dá)。

盡管鳶尾素的靶向作用是骨吸收，但低劑量間歇性使用鳶尾素（每周，100μg/kg）治療可提高骨密度和強(qiáng)度。這與體外研究一致，鳶尾素確實(shí)可增強(qiáng)成骨細(xì)胞的增殖和分化。這似乎矛盾的，Kim等推測(cè)鳶尾素的作用可能與甲狀旁腺激素 （Parathyroid Hormone，PTH）功能類(lèi)似：PTH可以促進(jìn)骨的再吸收，但間歇給予時(shí)又可以促進(jìn)骨合成代謝。此外，Kim等人認(rèn)為在一次劇烈的體力活動(dòng)中，血清鈣迅速下降，會(huì)導(dǎo)致了PTH的二次增加。不僅如此已經(jīng)很多研究證實(shí)，間歇性PTH治療可以促進(jìn)骨骼合成代謝。雖然高劑量鳶尾素（每天，1mg/kg）能夠誘導(dǎo)骨細(xì)胞表達(dá)RANKL和SOST，促進(jìn)的骨吸收，同時(shí)敲除FNDC5基因可以抑制卵巢切除小鼠骨吸收作用，但間低劑量歇性鳶尾素和運(yùn)動(dòng)后鳶尾素的增多，可能會(huì)短暫地通過(guò)骨細(xì)胞啟動(dòng)骨重建，隨后再對(duì)成骨細(xì)胞構(gòu)成長(zhǎng)期刺激促進(jìn)骨的形成，這種間歇性骨重建可能總體有利于骨的形成?？梢?jiàn)，鳶尾素能夠靶向促進(jìn)骨吸收，但間歇性給予低劑量鳶尾素的情況下又能促進(jìn)骨的形成。這些研究表明，鳶尾素在骨重建過(guò)程中可能存在雙重作用。但是否與整合素αV/β5受體通路有關(guān)，目前報(bào)道較少見(jiàn)到。

綜上所述，Kim等人的研究推翻了關(guān)于鳶尾素對(duì)骨代謝純有益的作用，提出了新的觀點(diǎn)。除骨細(xì)胞外，骨中其它骨細(xì)胞中是否也存在整合素αV/β5受體，如骨髓間充值干細(xì)胞、成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞。在這些細(xì)胞中，整合素αV/β5受體信號(hào)通路調(diào)控了哪些下游分子信號(hào)通路？同時(shí)骨細(xì)胞中是否還存在其它鳶尾素的受體，鳶尾素與它們的結(jié)合后會(huì)激活或抑制哪些信號(hào)因子的表達(dá)，目前研究較少報(bào)道。在骨質(zhì)疏松癥或其它代謝性骨病中，骨細(xì)胞中的整合素αV/β5受體的數(shù)量和功能是否受到影響？目前鳶尾素對(duì)骨質(zhì)疏松癥治療是否對(duì)整合素αV/β5受體構(gòu)成影響？抑制鳶尾素或其與受體結(jié)合會(huì)對(duì)骨形成構(gòu)成何種影響，尚未有研究證實(shí)。由于鳶尾素前體FNDC5蛋白在多個(gè)組織中廣泛表達(dá)，因此抑制骨中鳶尾素的表達(dá)是否會(huì)影響其它器官和組織功能？另一方面，也應(yīng)該確定潛在的鳶尾素抑制劑是否也會(huì)抑制FNDC5蛋白的表達(dá)?？傊?，關(guān)于鳶尾素對(duì)骨作用的研究，尚存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。