雞血藤提取物抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

周柳芳 黃照河 楊彩艷 周柳平 李志樂(lè)

(右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色市 533000)

【提要】 雞血藤作為一種臨床應(yīng)用率較高、活血化瘀的中藥，其藥用歷史久遠(yuǎn)，臨床上其復(fù)方制劑被廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈性心臟病、腦栓塞、頸動(dòng)脈粥樣硬化癥等疾病的防治，其化學(xué)成分復(fù)雜，其中異黃酮類(lèi)化合物最多，為其指標(biāo)性、活性成分。本文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)雞血藤化學(xué)成分分析、雞血藤防治動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)藥理作用及其臨床應(yīng)用，為雞血藤的深入研究與開(kāi)發(fā)利用提供參考和依據(jù)。

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是動(dòng)脈硬化病變當(dāng)中的一種類(lèi)型，是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一種疾病。其病理機(jī)制目前尚未完全闡明，目前有脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血栓形成和血小板聚集學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、單克隆學(xué)說(shuō)等等[1]。本文從AS形成的危險(xiǎn)因素及病理機(jī)制著手，通過(guò)總結(jié)近年來(lái)雞血藤化學(xué)成分、雞血藤防治AS的相關(guān)藥理作用及其臨床應(yīng)用，為雞血藤的深入研究與開(kāi)發(fā)利用提供參考和依據(jù)。

1 雞血藤及其主要化學(xué)成分

雞血藤，最早被記載于《本草綱目拾遺》，為豆科植物密花豆的干燥藤莖，又名大血藤、血風(fēng)藤、三葉雞血藤，因其藤汁赤如雞血而得名，其主要分布于廣東、廣西及云南地區(qū)，其味苦、甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，具有活血補(bǔ)血、調(diào)經(jīng)止痛、舒筋活絡(luò)等功效，為補(bǔ)血、活血的傳統(tǒng)中藥，常用于月經(jīng)不調(diào)、風(fēng)濕痹痛、麻木癱瘓、血虛萎黃等病癥的治療[2-4]。雞血藤的提取物化學(xué)成分復(fù)雜，到目前為止，從雞血藤中發(fā)現(xiàn)的化合物結(jié)構(gòu)類(lèi)型主要有黃酮類(lèi)、木脂素類(lèi)、萜類(lèi)、甾醇類(lèi)、蒽醌類(lèi)、內(nèi)酯類(lèi)、苷類(lèi)及其他類(lèi)型化合物，其中異黃酮類(lèi)化合物最多，為其指標(biāo)性、活性成分，目前已分離出的黃酮類(lèi)化合物就有60多種[5-6]。雞血藤化學(xué)成分的協(xié)同機(jī)制多樣化，藥理作用極為廣泛，具有抗氧化、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、對(duì)酪氨酸酶雙向調(diào)節(jié)、抑制破骨細(xì)胞生成并刺激軟骨形成以及鎮(zhèn)靜催眠等作用[7]。

2 雞血藤抗AS的作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝 AS的脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)是由德國(guó)病理學(xué)家Virchow于1863年所提出，認(rèn)為AS病變主要是因血漿脂質(zhì)水平增高所引起[8]。浸潤(rùn)的脂質(zhì)主要來(lái)源于低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，特別是氧化修飾低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)促進(jìn)了AS的發(fā)生發(fā)展[9-10]。高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)參與膽固醇的外向轉(zhuǎn)運(yùn)，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇蓄積，抑制白細(xì)胞黏附，防止泡沫細(xì)胞形成，從而發(fā)揮其抗AS作用。高甘油三酯血癥是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其導(dǎo)致 AS的原理是富含甘油三酯(triglyceride ，TG)的脂蛋白易形成LDL，LDL受體活性下降，使LDL清除減少，血漿中的乳糜微粒易進(jìn)入血管內(nèi)膜，氧化損傷血管內(nèi)皮，從而導(dǎo)致AS發(fā)生[11]。因此，調(diào)節(jié)血脂代謝異常已成為防治AS的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

研究表明雞血藤醇提物可顯著降低大鼠血清中總膽固醇(total cholesterol ，TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平和肝臟TG含量，顯著提高大鼠血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平、肝組織谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活力,提示可能與其抗氧化能力的提高和脂質(zhì)代謝相關(guān)酶活性增加有關(guān)[12]。王巍等[13]發(fā)現(xiàn)雞血藤具有降低TC、升高HDL-C從而延緩AS的作用。張志萍等[14]采用灌喂高脂飼料復(fù)制高脂血癥大鼠模型，觀察了雞血藤對(duì)高脂血癥模型大鼠的降脂作用，同時(shí)還觀察了其對(duì)血漿超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和脂質(zhì)過(guò)氧化物(lipid peroxide，LPO)含量的影響，結(jié)果表明雞血藤可降低高脂血癥大鼠的血漿SOD和LPO含量，還可以降低血清中TC和TG水平，并升高HDL、降低LDL-C水平。此外，實(shí)驗(yàn)表明，從雞血藤中分離出的刺芒柄花素及其衍生物XH601均能顯著降低高脂血癥模型鼠中血清 TC、TG、LDL-C 的含量及載脂蛋白B和載脂蛋白 E的水平，提高血清HDL-C的水平。由此可見(jiàn)，關(guān)于雞血藤調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制研究中，其可以通過(guò)降低LDL、TG，升高HDL等脂質(zhì)指標(biāo)，同時(shí)抗脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝途徑，改善脂代謝失衡，從而抑制動(dòng)脈壁內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞形成和中膜平滑肌增生，抑制白細(xì)胞黏附，保護(hù)血管內(nèi)皮而達(dá)到防治AS的作用[15-16]。但雞血藤含有多種藥效成分，其余活性成分抗AS的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

2.2 抗炎抗氧化 20世紀(jì)90年代，Ross[17]就提出了“AS是一種慢性炎癥性疾病”的概念，指出AS是血管壁細(xì)胞與血液細(xì)胞在炎性因子和增殖因子的相互作用下所導(dǎo)致的一種血管損傷的反應(yīng)和修復(fù)的過(guò)程，其發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激關(guān)系密切。正常情況下體內(nèi)氧化與抗氧化處于動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)機(jī)體遭受有害刺激時(shí)，氧自由基的生成與抗氧化能力之間失去平衡，以致體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)增多而導(dǎo)致氧化損傷。ROS在AS病理過(guò)程中扮演重要角色，可以通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞功能(滅活 NO、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)、刺激炎癥因子)等作用而參與AS的發(fā)生發(fā)展[18]。由此可見(jiàn)，各種炎癥細(xì)胞和大量炎癥介質(zhì)參與AS的全部病理過(guò)程(脂質(zhì)點(diǎn)出現(xiàn)-脂質(zhì)條紋出現(xiàn)-斑塊前期-粥樣斑塊-纖維粥樣斑塊-復(fù)合病變)，故抗炎抗氧化為防治AS的一個(gè)重要方向。

Toyama等[19]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，雞血藤中的水提物具有強(qiáng)大的氧自由基清除活性和抗氧化作用，認(rèn)為雞血藤可用于治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病。黃詩(shī)琦等[20]采用腹腔注射大腸桿菌菌液的方法，建立小鼠大腸桿菌敗血癥模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雞血藤總黃酮可抑制白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥因子水平，進(jìn)而發(fā)揮抑制炎癥的作用。劉仰斌等[3]研究發(fā)現(xiàn)雞血藤總黃酮可以提高血清GSH-Px含量、降低血清NO水平。趙尉丹等[21]研究發(fā)現(xiàn)雞血藤總黃酮預(yù)處理和后處理均能抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激引起的NO和ROS水平的明顯升高，證明雞血藤總黃酮具有良好的抗氧化應(yīng)激活性，且用作治療藥物效果更明顯。

雞血藤可通過(guò)抑制各種白細(xì)胞介素、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子的水平， 提高抗氧化物酶的活性,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng), 具有良好的抗炎、抗氧化功效，其活性成分、作用靶點(diǎn)、通路和途徑等研究將為臨床中草藥治療AS提供新的思路和線索。

2.3 抗凝、改善血液流變學(xué) AS發(fā)病機(jī)制的研究已經(jīng)經(jīng)歷了一個(gè)多世紀(jì)，其中血小板聚集、血流動(dòng)力學(xué)和血栓形成學(xué)說(shuō)認(rèn)為血小板聚集和血栓形成是形成動(dòng)脈硬化的病理學(xué)基礎(chǔ)。當(dāng)血壓升高、血管局部狹窄所產(chǎn)生的湍流和切應(yīng)力變化時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞間的連續(xù)性中斷，內(nèi)皮細(xì)胞回縮，內(nèi)膜下的組織被暴露，此時(shí)血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)激活血液中的血小板，使之黏附、聚集于內(nèi)膜上，形成附壁血栓[22]。此外，血脂含量增加會(huì)引起血液黏稠度增高，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)發(fā)生相應(yīng)改變。研究表明[23]高脂血癥模型家兔血液多呈高凝和低纖溶狀態(tài)，表現(xiàn)為PAF誘導(dǎo)的血小板聚集顯著增強(qiáng)，部分凝血活酶時(shí)間明顯縮短，優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間顯著延長(zhǎng)。

我國(guó)多部藥典均有記載雞血藤是一味活血化瘀經(jīng)典中藥,其具有明顯的“去瘀血、生新血”等作用,與阿司匹林一樣作用于血液、血小板以及內(nèi)環(huán)境中，以改善血凝狀態(tài)、調(diào)節(jié)血液微環(huán)境為特征?，F(xiàn)代藥理研究[24]發(fā)現(xiàn)，雞血藤的提取物具有抗血小板聚集，改善血液流變學(xué)，促進(jìn)血液循環(huán)的作用。張浩等[25]發(fā)現(xiàn)雞血藤醇提取物劑量依賴(lài)性地抑制腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)、花生四烯酸及多種膠原激動(dòng)劑引起的血小板活化和聚集。李才堂等[26]研究發(fā)現(xiàn)豐城雞血藤總黃酮各劑量均能抑制ADP、膠原和凝血酶誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集,并能減少血栓形成的重量，具有明顯的抗血小板聚集及抗血栓形成的作用。研究[27]發(fā)現(xiàn)，從雞血藤中分離出的異黃酮類(lèi)物質(zhì)主要包括密花豆和花崖豆藤，密花豆與其他活血化瘀藥一樣能擴(kuò)張外周血管，增加器官血流量，并能顯著降低實(shí)驗(yàn)性高血黏滯癥動(dòng)物的血液黏度；花崖豆藤的體外實(shí)驗(yàn)顯示其具有抗凝血酶、促進(jìn)纖維蛋白溶解、延長(zhǎng)優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間的作用,對(duì)凝血系統(tǒng)具有一定的影響。目前研究發(fā)現(xiàn)可能與其抗血小板聚集、改變血液的有形成分有明確關(guān)系，但其發(fā)揮活性成分及改善血液的流動(dòng)性、血管和心臟的黏彈性等方面的機(jī)制有待進(jìn)一步研究明確。

2.4 保持斑塊穩(wěn)定性 穩(wěn)定性不同的斑塊結(jié)構(gòu)差異明顯，穩(wěn)定性差的斑塊中含有大量的炎性細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)，平滑肌細(xì)胞減少，纖維帽變薄，從而變成易損斑塊，易發(fā)生破裂而引發(fā)急性心腦血管事件?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)是一類(lèi)具有降解細(xì)胞外基質(zhì)活性的蛋白酶超家族，其中MMP-9與AS斑塊的不穩(wěn)定性尤為相關(guān)，其能夠降解血管基底膜，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[28]。何金邦等[29]發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者的血清TNF-α、hs-CRP、IL-1β水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)有著密切聯(lián)系，斑塊穩(wěn)定性越差，血清TNF-α、hs-CRP、IL-1β水平越高。而許多學(xué)者研究證實(shí)[30-31]雞血藤中的芒柄花黃素可顯著降低模型大鼠腦內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶活性及MMP-9的表達(dá)，并顯著減少誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、TNF-α和 IL-1β等炎癥因子的表達(dá)，從而保持斑塊內(nèi)膠原的含量，使纖維帽不易變薄，維持斑塊穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)抗AS的作用。

3 臨床應(yīng)用

雞血藤作為一種臨床應(yīng)用率較高、活血化瘀的中藥，其藥用歷史久遠(yuǎn)，臨床上多以中藥復(fù)方形式應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈性心臟病、腦栓塞、頸動(dòng)脈粥樣硬化癥、閉塞性血管炎等疾病的治療，各有其用藥經(jīng)驗(yàn)和方法。謝清等[32]介紹周德生教授臨床應(yīng)用雞血藤，與補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陽(yáng)藥、養(yǎng)陰補(bǔ)血藥、行氣活血藥、化痰祛濕藥、搜風(fēng)通絡(luò)藥等治療缺血性中風(fēng)的配伍與經(jīng)驗(yàn)，達(dá)到標(biāo)本兼顧、扶正與驅(qū)邪并治的功效。魏自敏[33]采用活血化瘀湯(雞血藤、丹參、黃芪、紅花等)治療60例頸動(dòng)脈粥樣硬化的缺血性卒中患者，結(jié)果表明含有以雞血藤為主方的活血化瘀湯可明顯改善患者的血脂水平和降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度，防治頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。

4 展 望

隨著全球心腦血管疾病、動(dòng)脈閉塞性疾病的發(fā)病率越來(lái)越高，發(fā)病人群的年輕化，家庭乃至社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)越來(lái)越重，已成為大家共同關(guān)注和亟須解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題，如何在加強(qiáng)政府主導(dǎo)下更好的防治AS成為一個(gè)新的命題。雞血藤是一味常用的活血化瘀中藥, 易于被群眾接受，但化學(xué)成分復(fù)雜,藥理作用極為廣泛，在治療AS方面具有全面調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能和多環(huán)節(jié)、多途徑干預(yù)的優(yōu)勢(shì)，但尚缺乏大樣本、前瞻性、系統(tǒng)性的科學(xué)研究。目前以實(shí)驗(yàn)研究為主，而臨床研究較少，臨床觀察指標(biāo)簡(jiǎn)單，今后的研究方向應(yīng)為進(jìn)一步將實(shí)驗(yàn)與臨床相結(jié)合，更好地將雞血藤的藥理作用和臨床應(yīng)用聯(lián)系起來(lái)，從而更有效、精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床合理用藥和研發(fā)新藥。此外，如何更好地發(fā)掘雞血藤中抗AS的活性成分，探究雞血藤是否能減少腦內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制微血管新生，以及減少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等防治動(dòng)脈硬化疾病的作用新靶點(diǎn)、新通路，具有重要的臨床意義和廣闊的應(yīng)用前景。