血吸蟲病感染特征及其免疫病理機制的研究進展

王美蓮， 劉北星

(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病原生物學(xué)教研室，遼寧 沈陽 110122)

血吸蟲病是一類嚴重危害人類健康的寄生蟲病，廣泛分布于熱帶和亞熱帶的76個國家和地區(qū)，全球有2億人患血吸蟲病，且病死率達0.3/10萬，造成巨大的經(jīng)濟和生命損失。寄生在人體的血吸蟲主要包括日本血吸蟲、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲、間插血吸蟲、馬來血吸蟲和湄公血吸蟲6種，其中以日本血吸蟲、曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲流行范圍最廣、危害最大，主要引起胃腸道、肝脾和泌尿生殖系統(tǒng)疾病[1]。血吸蟲的生命周期涉及終宿主——人或其他哺乳動物和中間宿主——淡水螺類，人群通過接觸疫水(含有尾蚴的水體)感染血吸蟲。在血吸蟲感染過程中，尾蚴、童蟲、成蟲和蟲卵均可對宿主造成損害。進入宿主體內(nèi)的三個不同階段即童蟲、成蟲和蟲卵，每個時期的分泌物和排泄物均可作為抗原物質(zhì)引起宿主一系列的體液和細胞免疫反應(yīng)，引起宿主發(fā)病。不同血吸蟲在人體中分布不同，導(dǎo)致不同血吸蟲感染引起的主要臨床表現(xiàn)也有差異。蟲卵是血吸蟲病的主要致病因子，日本血吸蟲卵和曼氏血吸蟲卵主要沉積在宿主的腸壁和肝組織，引起宿主胃腸道和肝脾疾??；埃及血吸蟲卵主要沉積在宿主的膀胱壁和生殖器官，引起宿主泌尿生殖系統(tǒng)疾病。根據(jù)血吸蟲感染后的不同階段，宿主體內(nèi)發(fā)生的免疫反應(yīng)類型、強弱等的不同，又將血吸蟲病分為急性期、活動期和晚期慢性期，每個分期都有其特征的臨床表現(xiàn)。急性血吸蟲病是一種發(fā)熱綜合癥，在原發(fā)感染后的旅行者中最為明顯；慢性血吸蟲病主要發(fā)生在貧困農(nóng)村地區(qū)的長期感染者。感染晚期，血吸蟲病還會引起包括肝性腦病、膀胱鱗狀細胞癌和不孕不育癥等在內(nèi)的嚴重并發(fā)癥。

1 血吸蟲病的流行病學(xué)

血吸蟲病是由裂體吸蟲屬血吸蟲引起的，在缺乏衛(wèi)生飲用水和適當(dāng)?shù)男l(wèi)生設(shè)施的貧困國家和地區(qū)極為普遍[2]。截至2016年，全世界76個國家和地區(qū)，血吸蟲感染人數(shù)已達2億人，估計有7億人處于被感染的風(fēng)險中[1，3-4]，全球每年死于血吸蟲病的有20萬人，主要是血吸蟲所致的肝源性和腎源性并發(fā)癥引起的[5]。血吸蟲病的特點是流行病學(xué)集中，但人口分布過度分散，兒童感染率較高。血吸蟲具有復(fù)雜的生命周期，根據(jù)種類不同，它們將不同的水生或兩棲螺類作為中間宿主，哺乳動物作為終宿主。傳播途徑包括含有血吸蟲卵的糞便、尿液污染的水體、水中存在特定的螺類和人群接觸疫水3個重要環(huán)節(jié)。寄生在人體的血吸蟲主要分為日本血吸蟲、曼氏血吸蟲、埃及血吸蟲、間插血吸蟲、馬來血吸蟲和湄公血吸蟲6類，其中致病的主要是日本血吸蟲(釘螺作為中間宿主，主要分布在中國、菲律賓和印度尼西亞)、埃及血吸蟲(水泡螺作為中間宿主，主要分布在非洲和阿拉伯半島的一些國家)、曼氏血吸蟲(雙臍螺作為中間宿主，主要分布在非洲、阿拉伯半島和拉丁美洲)。

2 血吸蟲的致病機制

血吸蟲感染過程中，尾蚴、童蟲、成蟲和蟲卵均可對宿主造成損害。尾蚴鉆入皮膚對入侵部位造成機械性損傷，使局部發(fā)生I型(速發(fā)型)和IV型(遲發(fā)型)超敏反應(yīng)，引起尾蚴性皮炎。童蟲在血管內(nèi)移行，成蟲寄生于血管內(nèi)，分別導(dǎo)致宿主發(fā)生一過性血管炎和靜脈內(nèi)膜炎。另外，成蟲的代謝產(chǎn)物、分泌物、排泄物和更新脫落的表膜在宿主體內(nèi)可形成免疫復(fù)合物，引起宿主發(fā)生III型(復(fù)合物型)超敏反應(yīng)。血吸蟲卵是血吸蟲病的主要致病因子[1，3-4，6]。成熟雌蟲產(chǎn)卵后，許多蟲卵會隨著糞便或尿液排泄，污染環(huán)境，繼續(xù)傳播，很多蟲卵沉積在宿主的肝臟、腸壁或膀胱壁等組織[7]。蟲卵在這些組織中發(fā)育成熟后，卵內(nèi)毛蚴釋放的可溶性蟲卵抗原經(jīng)卵殼上的微孔滲透到宿主組織中，通過抗原提呈細胞(如樹突細胞等)提呈給輔助性T細胞(Th細胞)。致敏的Th細胞再次受到同種抗原刺激后產(chǎn)生各種因子，引起淋巴細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和漿細胞趨向、集中于蟲卵周圍，形成蟲卵肉芽腫(IV超敏反應(yīng))，一旦疾病發(fā)展到肉芽腫階段，損害便是不可逆轉(zhuǎn)的[8]。肉芽腫不斷破壞肝臟、腸壁、膀胱壁等組織結(jié)構(gòu)，引起慢性血吸蟲病。卵內(nèi)毛蚴死亡后，逐漸停止釋放抗原，肉芽腫直徑開始減小，蟲卵逐漸消失，代之以纖維化。最終，患者出現(xiàn)排尿困難、尿痛、血尿、陰道炎等泌尿生殖系統(tǒng)疾病(埃及血吸蟲病)，或腹瀉、食欲不振、便血等胃腸道疾病和肝脾血吸蟲病(曼氏血吸蟲病和日本血吸蟲病)[1，3-4，6]。相對其他血吸蟲而言，日本血吸蟲產(chǎn)卵量較多，因此發(fā)病率和死亡率均較高[9]。

3 血吸蟲病的臨床分期

根據(jù)血吸蟲感染后的不同階段、宿主體內(nèi)發(fā)生的免疫反應(yīng)類型、強弱等的不同，將血吸蟲病分為三個不同的疾病進展階段：急性期、活動期和晚期慢性期[4]。

急性期血吸蟲病主要發(fā)生在血吸蟲病流行地區(qū)的旅行者，常見于初次感染者，大多數(shù)病例在感染后5～8周出現(xiàn)癥狀，此時期成蟲大量產(chǎn)卵，卵內(nèi)毛蚴釋放大量抗原，特異性抗體水平急劇升高，引起血清病樣綜合征，臨床表現(xiàn)為腹部和肌肉疼痛、發(fā)燒、不適和疲勞(曼氏血吸蟲和日本血吸蟲)，而血尿是埃及血吸蟲感染的特征性表現(xiàn)[1，3-4，6]。片山熱(Katayama fever)或片山綜合征(Katayama symptom)主要見于日本血吸蟲感染，有全身肌痛、血性腹瀉、頭痛、發(fā)熱、干咳等癥狀，胸部X線片可見斑片狀肺浸潤[1，3-6]。急性期血吸蟲病一般持續(xù)1～3個月，急性期過后，一部分患者癥狀減輕、痊愈，還有一部分患者癥狀加重，表現(xiàn)為全身皮疹，伴有呼吸困難、腹痛、體重減輕、肝腫大和腹瀉等表現(xiàn)[3-4，9-11]。

活動期血吸蟲病是一種以成蟲成熟、蟲卵產(chǎn)生及其在尿液或糞便中的排泄為特征的活動性感染[4]。大多數(shù)血吸蟲病病例，特別是居住在流行地區(qū)的患者沒有經(jīng)過急性期癥狀，直接發(fā)展到活動期，此階段中，蟲卵分泌可溶性抗原，通過TH2細胞介導(dǎo)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進蟲卵從血管中進入膀胱或腸腔[7]。這些可溶性抗原還能誘導(dǎo)巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞等炎癥細胞聚集在蟲卵周圍形成肉芽腫[1，3-4，6]?；颊叱霈F(xiàn)慢性腹瀉、肝脾腫大(日本血吸蟲、曼氏血吸蟲)或泌尿生殖系統(tǒng)炎癥(埃及血吸蟲)等表現(xiàn)，癥狀較輕，間歇性出現(xiàn)。

晚期慢性血吸蟲病主要見于生活在貧困農(nóng)村地區(qū)的長期、反復(fù)血吸蟲病感染者，一般在感染后5年發(fā)病，表現(xiàn)為對宿主組織中的血吸蟲卵的免疫病理反應(yīng)所致的炎癥和梗阻。在日本血吸蟲和曼氏血吸蟲感染者中，晚期血吸蟲病癥狀和體征主要集中在胃腸道和肝脾，而晚期埃及血吸蟲病主要引起泌尿生殖系統(tǒng)病變，不僅累及膀胱壁，而且累及生殖系統(tǒng)[1，6，12]。

4 血吸蟲病的臨床表現(xiàn)

4.1 泌尿生殖系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

泌尿生殖系統(tǒng)癥狀主要由感染埃及血吸蟲引起。泌尿生殖器官的累及明顯不同，與血管的分布有關(guān)，膀胱、下輸尿管、尿道、精囊、子宮、陰道、宮頸最常受累[13]。成年埃及血吸蟲定居在輸尿管和膀胱周圍的小靜脈叢中，雌蟲產(chǎn)卵后，一部分蟲卵進入膀胱腔內(nèi)隨尿液排出，另一部分蟲卵沉積在膀胱壁上，在活動期導(dǎo)致膀胱壁上皮脫落、潰瘍和出血[7]，蟲卵誘導(dǎo)組織發(fā)生強烈炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致膀胱壁增厚并發(fā)展為假性息肉和肥厚性腫塊[14-15]，最終蟲卵發(fā)生鈣化。在感染后10～12周出現(xiàn)血尿是埃及血吸蟲病進入活動期的第一個跡象，許多來自流行地區(qū)的兒童會出現(xiàn)該癥狀[16]。伴隨排尿困難，血尿也可發(fā)生在疾病晚期階段[7]。晚期埃及血吸蟲病還表現(xiàn)為輸尿管和尿道梗阻、膀胱鈣化、泌尿道繼發(fā)細菌感染、蛋白尿(常為腎病綜合征)、腎盂積水、腎絞痛和腎功能衰竭[7]。

在生殖器系統(tǒng)中，埃及血吸蟲卵常沉積在男性的前列腺和精囊或女性的宮頸中，導(dǎo)致組織發(fā)生炎癥[4]。男性發(fā)生生殖器血吸蟲病時，炎癥細胞因子水平升高，精液中的白細胞也增多，還可出現(xiàn)血精。女性生殖器血吸蟲病是由血吸蟲蟲卵沉積于生殖道引起的黏膜出血、血管異常和外陰、會陰、宮頸的“沙性斑塊”，患者可表現(xiàn)為外陰結(jié)節(jié)、陰道出血和輸卵管損傷等其他生殖器病變[4]。在育齡婦女中，埃及血吸蟲感染也是自然流產(chǎn)、宮外孕、痛經(jīng)、經(jīng)間出血的常見原因，還是胎盤炎癥、感染導(dǎo)致的新生兒低體重、分娩結(jié)局差的常見原因[13]。由于病變和炎癥，患有泌尿生殖血吸蟲病的人群也更容易感染艾滋病毒和其他性傳播疾病[17-19]。

4.2 胃腸道和肝脾的臨床表現(xiàn)

胃腸道和肝脾疾病主要由感染日本血吸蟲或曼氏血吸蟲引起，日本血吸蟲和曼氏血吸蟲主要寄生于宿主的腸系膜下靜脈、門脈系統(tǒng)(日本血吸蟲)和腸系膜小靜脈(曼氏血吸蟲)，其蟲卵主要沉積于宿主腸壁和肝臟。急性期時，沉積于腸壁的蟲卵可引起腸黏膜充血水腫，胃腸道出現(xiàn)炎癥、息肉、潰瘍和增生等病理表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為食欲不振、腹瀉(特別是兒童)、交替便秘、便血和左側(cè)髂窩疼痛或下腹部絞痛等癥狀[1，4，6]。慢性期時腸壁結(jié)締組織增生、腸壁增厚、腸腔狹窄。沉積于肝臟的蟲卵引起肝臟充血腫脹，誘導(dǎo)肝臟竇前炎癥和門周纖維化[1，4，6]，導(dǎo)致血流進行性阻塞，表現(xiàn)為門脈高壓，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)形成，食管下靜脈曲張，嚴重時出現(xiàn)嘔血癥狀[7]。其他常見的臨床癥狀還包括腹水和脾腫大(脾增大和硬化)[1，4，6，20]。

4.3 其他部位的臨床表現(xiàn)

血吸蟲感染還會導(dǎo)致神經(jīng)血吸蟲病，這是由于成年蠕蟲異常遷移到大腦或脊髓皮質(zhì)后產(chǎn)卵，蟲卵的沉積誘發(fā)的炎癥反應(yīng)所致，常見的體征和癥狀為神經(jīng)根病、顱內(nèi)壓增高、脊髓病和隨后的臨床后遺癥[21-23]。日本血吸蟲感染累及神經(jīng)的典型表現(xiàn)為腦皮質(zhì)、白質(zhì)、基底節(jié)或內(nèi)囊發(fā)生急性炎癥，而腰骶區(qū)脊髓病(急性橫脊髓炎和亞急性脊髓病)則是曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲感染累及神經(jīng)的最常見表現(xiàn)[21]。神經(jīng)血吸蟲病進一步發(fā)展可引起腦部并發(fā)癥和脊柱癥狀。腦部并發(fā)癥包括頭痛、視力障礙、精神錯亂、癲癇、運動缺陷和共濟失調(diào)；脊柱癥狀包括腰部疼痛、下肢根痛、肌無力、感覺喪失和膀胱功能障礙[21]。

此外，已有記錄表明血吸蟲感染可引起心臟疾病和闌尾病變，而且慢性感染曼氏血吸蟲和埃及血吸蟲(極少)可導(dǎo)致肺血吸蟲病，日本血吸蟲感染則不會[24]。發(fā)生肺血吸蟲病時，進入肺毛細血管的蟲卵誘導(dǎo)肺組織中肉芽腫形成，使肺泡周圍區(qū)域纖維化，最終導(dǎo)致肺動脈高壓和肺心病，威脅患者的生命[7]。

5 血吸蟲病引起的嚴重并發(fā)癥

感染日本血吸蟲和曼氏血吸蟲引起的胃腸道和肝脾疾病發(fā)展到晚期可導(dǎo)致上消化道出血和肝性腦病，50%以上的晚期病人死于上消化道出血，出血部位多位于食管下段或胃底靜脈。肝性腦病占晚期病人的1.6%～5.4%，如果晚期病人并發(fā)肝性腦病，死亡率可達70%以上。埃及血吸蟲感染引起的嚴重并發(fā)癥主要是膀胱鱗狀細胞癌和不孕不育癥。關(guān)于日本血吸蟲和曼氏血吸蟲所致上消化道出血和肝性腦病的發(fā)病機制已不陌生，這里主要討論埃及血吸蟲感染引起的膀胱鱗狀細胞癌和不孕不育癥。流行病學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，埃及和非洲其他地區(qū)慢性埃及血吸蟲病與膀胱鱗狀細胞癌有關(guān)。在流行地區(qū)，高達65%的膀胱癌(典型的鱗狀細胞癌)患者伴有泌尿生殖系統(tǒng)血吸蟲病[25]。感染初期，埃及血吸蟲感染引起的泌尿系統(tǒng)疾病癥狀較輕，如排尿困難、尿痛、尿路阻塞、血尿等，但是當(dāng)疾病沒有得到有效控制發(fā)展到后期時，尿路阻塞可能導(dǎo)致慢性腎臟疾病和終末期腎臟疾病，還可導(dǎo)致膀胱壁纖維化和鈣化，引起膀胱鱗狀細胞癌。這一過程中，炎癥基因損傷、β-葡萄糖醛酸酶和亞硝胺是致癌的可能因素[26]。埃及血吸蟲已經(jīng)被國際癌癥研究機構(gòu)歸類為致癌感染，是世界范圍內(nèi)膀胱癌的第二大誘因。

此外，埃及血吸蟲感染還與不孕不育癥密切相關(guān)。研究表明，埃及血吸蟲感染是女性不孕癥的一個未充分診斷的原因，慢性感染者還易感染艾滋病[25，27]。感染初期，生殖系統(tǒng)受累的患者出現(xiàn)陰道分泌物異?；蛐越缓筇弁?、出血等多種癥狀，進而發(fā)展為不孕癥和自然流產(chǎn)。與女性不孕癥相比，由血吸蟲病引起的男性不育癥很少報道，很可能是被埃及血吸蟲引起的致命的肝、腎疾病和神經(jīng)系統(tǒng)等方面的疾病所掩蓋[28]。早期埃及血吸蟲感染男性生殖系統(tǒng)后，患者可能僅出現(xiàn)前列腺感染、血精癥等疾病，當(dāng)這些疾病發(fā)展到后期時，患者生殖器導(dǎo)管系統(tǒng)阻塞、激素失衡和睪丸組織損傷或者是荷爾蒙失衡和前列腺感染導(dǎo)致的性欲下降和勃起功能障礙等，都容易引起男性不育[29]。

6 展 望

迄今為止，血吸蟲病在全世界范圍內(nèi)仍未得到完全控制，依然在一些貧困國家和地區(qū)流行，造成大量的殘疾與死亡。研究寄生蟲病的發(fā)病、臨床表現(xiàn)、分期，區(qū)分不同血吸蟲感染的癥狀及不同感染階段，明確感染的血吸蟲種類，有利于為臨床制定診療計劃提供有力證據(jù)，降低血吸蟲病的致殘率和死亡率。血吸蟲病的早期治療是在其引起的不可逆損傷發(fā)生之前進行的，即在組織中肉芽腫形成之前。否則，當(dāng)疾病發(fā)展到后期，宿主組織產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的病理損傷，從而導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥發(fā)生，如日本血吸蟲和曼氏血吸蟲引起的肝性腦病、上消化道出血和埃及血吸蟲引起的膀胱鱗狀細胞癌、不孕不育癥等。深入開展血吸蟲及血吸蟲病的研究，也可為疫苗的研制提供幫助，從根源上降低血吸蟲病嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，不僅提高患者的生存率，還能提高患者的生活質(zhì)量。