真性紅細(xì)胞增多癥合并C3腎小球病1例

余芳芳，龍艷君，王令輝，何平紅，鐘 盼，查 艷

患者男性，64歲，因頭暈、乏力3個(gè)月，于2016年4月3日入院。血常規(guī)示：血紅蛋白249 g/L，紅細(xì)胞壓積78.10%。尿常規(guī)示蛋白尿。骨髓活檢：紅系增生明顯，灶性分布，各階段可見，以中晚階段為主，可見原早階段紅細(xì)胞，特殊染色：網(wǎng)染陽性。骨髓JAK2 V617F陽性，骨髓BCR-ABL P190/P 210/P230融合基因陰性。骨髓MPL基因W515L/K突變陰性。骨髓CALR Exon9未見突變。骨髓JAK2 Exon12未發(fā)現(xiàn)突變。外周血BCR/ABL1(型)陰性，EPO 6.58 mIU/mL，血免疫固定電泳陰性。結(jié)合病史及相關(guān)檢查結(jié)果診斷真紅細(xì)胞增多癥，給予放血治療以及羥基脲降紅細(xì)胞、白細(xì)胞，沙度利安抗纖維化。因考慮真紅細(xì)胞增多癥極易引起出血及栓塞的并發(fā)癥，針對患者蛋白尿建議患者長期腎科隨診，暫不行腎活檢。2016年10月16日復(fù)查24 h蛋白尿達(dá)9.99 g/900 mL，于腎科腎活檢示輕～中度系膜增生型腎炎，給予醋酸潑尼松每天1 mg/kg聯(lián)合嗎替麥考酚酯膠囊0.75 g/bid治療，尿蛋白轉(zhuǎn)陰后停用上述藥物。2018年12月患者蛋白尿復(fù)發(fā)，腎活檢示：病變不除外C3腎小球疾病，給予甲潑尼龍每天24 mg，因腎功能提示進(jìn)入終末期，給予腹膜透析治療。

病理檢查腎小球呈增生型腎炎(毛細(xì)血管內(nèi)增生)改變，部分腎小球硬化(圖1)。超微結(jié)果：腎小球基膜無明顯增厚，足突大部分融合，系膜區(qū)可見電子致密物沉積(圖2)。免疫熒光：IgM(+)，C3()(圖3)，C1q、IgG3(+/-)， IgG、IgG4、IgAIgG1、IgG2、PLA2R均(-)。

圖1 A.HE染色：腎小球內(nèi)皮和系膜細(xì)胞增生；B.PASM染色：腎小球系膜區(qū)少量嗜紅蛋白沉積，腎小球囊周纖維化，腎間質(zhì)多灶狀淋巴細(xì)胞浸潤 圖2 電鏡：腎小球系膜區(qū)可見電子致密物沉積 圖3 免疫熒光：C3在毛細(xì)血管襻及系膜區(qū)花瓣?duì)畛练e

病理診斷：病變不除外C3腎小球病。

討論真性紅細(xì)胞增多癥是起源于造血干細(xì)胞的克隆性骨髓增殖性腫瘤[1]，其發(fā)病率為0.4～2.8/10萬[2]。真性紅細(xì)胞增多癥的病理特征是骨髓產(chǎn)生過多紅細(xì)胞，同時(shí)可以產(chǎn)生高水平的白細(xì)胞和血小板[3]。WHO(2016)真性紅細(xì)胞增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積的診斷閾值，并強(qiáng)調(diào)骨髓活檢在真性紅細(xì)胞增多癥診斷中的地位[4]。本例患者經(jīng)臨床及實(shí)驗(yàn)室的綜合檢查診斷為真性紅細(xì)胞增多癥，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟損害，經(jīng)追蹤隨訪并行腎活檢診斷為C3腎小球病。2010年Fakhouri等[5]提出C3腎小球病腎病是由補(bǔ)體替代途徑失調(diào)引起的，以C3沉積為主的腎小球疾病，發(fā)病率為1～2/100萬，包括電子致密物沉積病、C3 腎小球病等，調(diào)控蛋白如CFH、CFI和CD46的基因發(fā)生突變產(chǎn)生抗體，則會(huì)造成補(bǔ)體旁路途徑的調(diào)節(jié)異常，進(jìn)而導(dǎo)致有生物活性的補(bǔ)體成分與包括腎小球在內(nèi)的各種組織相結(jié)合，免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊這些組織，最終導(dǎo)致如C3腎小球病等各種疾病的發(fā)生[6]。本例患者年齡較大，血清低C3，免疫熒光檢查可見C3高強(qiáng)度沉積，所以支持C3腎小球病。目前該病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，亦無特效治療藥物及治療。Bomback等[7]根據(jù)低質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)依庫麗單抗可能使患者受益，但依庫麗單抗只能抑制抗體片段觸發(fā)的C5裂解和C5a生成，對C3裂解增強(qiáng)無影響[8]。

真性紅細(xì)胞增多癥可合并腎臟損害，文獻(xiàn)報(bào)道真性紅細(xì)胞增多癥合并腎小球腎炎，首次確診通常為腎臟損害，在真性紅細(xì)胞增多癥發(fā)生2～22年才被診斷，腎臟組織病理類型分別表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、IgA腎病、紫癜性腎炎及膜增生性腎小球腎炎?；颊哳A(yù)后與組織學(xué)類型相關(guān)，如果超過50%腎小球發(fā)生硬化尤其伴新月體形成時(shí)，易出現(xiàn)腎功能不全，經(jīng)數(shù)月至數(shù)年進(jìn)展為尿毒癥。確診真性紅細(xì)胞增多癥后腎臟損害不可逆，可能與真性紅細(xì)胞增多癥引起血小板活化和微循環(huán)障礙以及體內(nèi)高粘滯狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管壁重塑有關(guān)。本例患者需進(jìn)一步監(jiān)測C3NeF、H因子基因背景及其抗體、B因子自身抗體等，目前患者腎功能已進(jìn)入規(guī)律腹膜透析治療，需進(jìn)行長期隨訪。