妊娠期子宮頸混合性腺-神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例

劉 蕾，李天英，任玉波，李春梅

患者女性，28歲，孕2產(chǎn)0?；颊咴?7周無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性陰道排液(清亮)1個(gè)月。陰道超聲檢查見子宮頸后唇約3.5 cm直徑的息肉狀突起，有嚴(yán)重糜爛和接觸性出血。子宮頸涂片檢測(cè)為HPV 16型和其他高危型陽性，HPV 18型陰性。血清腫瘤標(biāo)志物檢查僅CA125和AFP分別比正常最高值高2和7倍。臨床診斷為Ⅰb1期子宮頸癌(FIGO分期)。引產(chǎn)后行3個(gè)療程靜脈化療(泰素240 mg+伯爾定600 mg)。然而腫瘤體積未減小，遂行子宮、雙側(cè)附件及盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后1個(gè)月CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，暫行化療。

病理檢查子宮大小10 cm×7 cm×3 cm，子宮頸管腔見一息肉狀隆起腫物(圖1)，大小3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，腫物距內(nèi)口0.5 cm、緊鄰?fù)饪?，未累及子宮體，切面灰白、黃色，實(shí)性，質(zhì)軟，較細(xì)膩，局灶出血、壞死，侵犯深肌層。雙側(cè)子宮旁、卵巢、輸卵管未見明顯病變。送檢盆腔淋巴結(jié)最大徑1.5 cm。術(shù)前子宮頸細(xì)胞學(xué)涂片中可見兩種腫瘤細(xì)胞散在或小簇狀分布：(1)燕麥狀的小細(xì)胞，胞質(zhì)少，核染色深，核仁不明顯；(2)中等大小腺癌細(xì)胞，圓形或橢圓形，細(xì)胞核大，核仁突出。腫物活檢、淋巴結(jié)活檢及根治術(shù)標(biāo)本切片中均可見兩種腫瘤成分，呈實(shí)性巢、片狀相互摻雜分布(圖2)。其中小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分約占85%；腺癌成分約占15%。腫瘤浸潤子宮頸管壁全層，伴廣泛脈管癌栓和神經(jīng)侵犯。雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)均見轉(zhuǎn)移癌，主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)、雙側(cè)卵巢、輸卵管、陰道壁及子宮體均未見腫瘤累及。免疫表型：小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞Syn(圖3)、CD56均彌漫陽性，p63部分弱陽性，CgA、CEA、CK7均陰性；腺癌細(xì)胞CEA、CK7(圖4)陽性，Syn、CgA、CD56、p63均陰性。另外，兩種腫瘤細(xì)胞均廣泛表達(dá)p16，Ki-67增殖指數(shù)約80%，p53均陰性(無義突變型)。CD45、CK20、S-100、Melan-A、ER、vimentin、p40均陰性。

圖1 子宮頸后唇息肉狀隆起腫物，切面灰白、灰黃色，實(shí)性伴出血、壞死 圖2 小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和低分化腺癌，呈實(shí)性，巢、片狀摻雜分布 圖3 小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中Syn呈彌漫陽性，EnVision法 圖4 腺癌成分中CK7呈陽性，EnVision法

病理診斷：妊娠期子宮頸混合性腺-神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌約占85%，低分化腺癌約占15%；腫瘤大小3.5 cm×2.5 cm×2.5 cm，侵犯子宮頸管壁全層，可見脈管癌栓及神經(jīng)侵犯；右側(cè)子宮旁脈管內(nèi)見癌栓，左側(cè)子宮旁、雙側(cè)卵巢、輸卵管、陰道壁未見腫瘤累及；子宮內(nèi)膜增殖期改變，腺肌癥，未見腫瘤累及；送檢左、右側(cè)盆腔淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移，分別為2/18、2/6。

討論妊娠合并子宮頸癌或妊娠相關(guān)子宮頸癌是指妊娠期、產(chǎn)時(shí)至產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的子宮頸癌[1]，妊娠期子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌報(bào)道不足30例[2-5]，同時(shí)合并腺癌報(bào)道約10例。WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中提出腺癌混合神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤成分至少占整個(gè)腫瘤的10%。本例小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并低分化腺癌，與既往報(bào)道相比，腺癌分化較差，未見腺腔結(jié)構(gòu)而呈實(shí)性巢、片狀與小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌摻雜，腺癌比例較少(約占15%)。

神經(jīng)內(nèi)分泌癌或腺癌的發(fā)生與高危HPV感染密切相關(guān)[6]。本例中HPV 16型和除HPV 18型以外的其他高危型基因陽性，免疫組化標(biāo)記p53蛋白陰性，p16蛋白在神經(jīng)內(nèi)分泌癌和腺癌中廣泛表達(dá)，提示這兩種腫瘤成分的發(fā)生、表達(dá)與高危HPV感染及下游調(diào)節(jié)通路有關(guān)。

細(xì)胞學(xué)涂片或活檢有助于早期診斷，但小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌往往表現(xiàn)為上皮下細(xì)胞生長模式，較少侵犯子宮頸上皮，取樣不足可能導(dǎo)致假陰性。結(jié)合免疫組化染色、聯(lián)合應(yīng)用Syn、CgA和CD56標(biāo)記可提高診斷的準(zhǔn)確性。雖然本例p63蛋白有部分癌細(xì)胞弱陽性，但屬于非特異性反應(yīng)，不應(yīng)被視為鱗狀細(xì)胞癌的證據(jù)[7]。分化差的腺癌成分有實(shí)性巢、片狀摻雜，易漏診，CK7和CEA均陽性可輔助診斷。此外，本例中p40、CD45、CK20、S-100、Melan-A、ER和vimentin均陰性，有助于與鱗狀細(xì)胞癌、淋巴瘤、黑色素瘤、子宮頸肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤和一些轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌鑒別。

目前妊娠合并子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌尚無統(tǒng)一的治療指南，無論神經(jīng)內(nèi)分泌癌在混合性癌中占比多少，均推薦參考神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療方法[1]。研究顯示FIGOⅠ～Ⅱa期、腫瘤直徑≤4 cm、CgA陰性、浸潤深度<1/3、無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者預(yù)后較好[8-9]。另外，單純的組織學(xué)形態(tài)而不是混合的組織學(xué)形態(tài)可能是影響患者生存率的不良預(yù)后因素[10]?；颊邚?qiáng)烈的生育意愿是醫(yī)師治療的一個(gè)重要原則，文獻(xiàn)報(bào)道[2-4]妊娠晚期子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌在無腫瘤轉(zhuǎn)移的情況下，成功地足月分娩健康胎兒。本例患者在孕早中期腫瘤已浸潤深層并有多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最終放棄妊娠。有學(xué)者針對(duì)子宮頸小神經(jīng)內(nèi)分泌癌中KRAS基因突變嘗試MEK抑制劑的靶向治療，效果顯著[11]；本例患者基因未篩查出有效突變靶基因。

本例為妊娠中期子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與極低分化腺癌混合性腫瘤，細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)和免疫表型具有典型性，分化差、侵襲深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、孕齡、保胎意愿等因素共同決定治療策略的選擇。