脾硬化性血管瘤樣結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)化6例臨床病理分析

葉丹麗，劉映文，賴?yán)m(xù)文，閆廣寧，宗嘉雯，羅錦霞，何文源，王卓才

脾硬化性血管瘤樣結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)化(sclerosing angiomatoid nodular transformation, SANT)屬于罕見的發(fā)生在脾臟紅髓的結(jié)節(jié)性病變。1993年Hida等[1]首次提出，2004年Martel等[2]詳細(xì)描述其病理特征并定義。迄今為止，文獻(xiàn)報(bào)道不足200例[3]。本文回顧性分析6例脾SANT的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在進(jìn)一步提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平，以防誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 材料收集2009～2018年中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院病理科確診的6例脾SANT標(biāo)本。男女各3例，年齡19～50歲，中位年齡31.5歲。1例因肝內(nèi)占位檢查發(fā)現(xiàn)，3例有腹部不適或嘔血，2例體檢發(fā)現(xiàn)。5例行B超檢查，3例提示實(shí)性占位或惡性變(圖1)，2例提示脾腫大。CT檢查4例患者有3例為血管瘤(圖2)，1例為巨脾。2例行PET/CT檢查僅考慮低度惡性和良性病變。肝內(nèi)占位患者B超檢查示脾臟惡性變，PET/CT稍低密度影，代謝未見明顯增高，考慮良性病變(表1)。

圖1 B超檢查：脾臟見實(shí)性等回聲，邊界清，形態(tài)規(guī)則 圖2 CT檢查：脾臟見一稍低密度腫塊影，邊界不清，增強(qiáng)后邊緣呈強(qiáng)化趨勢(shì) 圖3 灰紅色腫物，邊界清楚 圖4 鏡下病變境界清楚，呈結(jié)節(jié)狀分布 圖5 結(jié)節(jié)見形態(tài)不一、大小不一的毛細(xì)血管 圖6 管壁內(nèi)襯肥胖的上皮，無(wú)明顯異型 圖7 肉芽腫樣結(jié)節(jié)中血管內(nèi)皮CD34呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖8 肉芽腫樣結(jié)節(jié)中血管內(nèi)皮CD31呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision兩步法 圖9 原位雜交檢測(cè)EBER陰性

表1 脾SANT的臨床特征

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定18～24 h，經(jīng)脫水、浸蠟，常規(guī)石蠟包埋并切片，行HE染色、免疫組化染色和原位雜交檢測(cè)。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗包括CD31、CD34、FⅧRAg、CD8、CD68、SMA、CD21、CD23和IgG4，均購(gòu)自愛必夢(mèng)生物公司。

1.3 結(jié)果判斷免疫組化標(biāo)記FⅧRAg、SMA、CD68和IgG4定位于細(xì)胞質(zhì)，CD31和CD34定位于細(xì)胞質(zhì)/細(xì)胞膜，CD8、CD21和CD23定位于細(xì)胞膜，以棕黃色顆粒為陽(yáng)性。陰性對(duì)照采用PBS緩沖液代替一抗。原位雜交檢測(cè)采用EBER法，試劑盒和胃酶工作液購(gòu)自愛必夢(mèng)生物公司，以細(xì)胞核著色為陽(yáng)性；陽(yáng)性對(duì)照為鼻咽癌組織。

2 結(jié)果

2.1 眼觀脾臟質(zhì)量190～500 g，大小11 cm×8.5 cm×3.5 cm～13.5 cm×11 cm×4.5 cm。4例單發(fā)結(jié)節(jié)，2例多發(fā)，直徑0.7～6.5 cm，平均2.8 cm(表1)。切面呈灰紅色或灰白色，邊界尚清楚(圖3)，實(shí)性，質(zhì)軟或中等硬度，局部可見出血，未見明顯壞死。

2.2 鏡檢低倍鏡下病變與周圍正常脾臟實(shí)質(zhì)界限清楚，呈圓形或不規(guī)則多結(jié)節(jié)狀，其大小不一。高倍鏡下結(jié)節(jié)呈肉芽腫樣，由裂隙樣、圓形或不規(guī)則管腔的血竇樣毛細(xì)血管構(gòu)成，腔內(nèi)可有或無(wú)紅細(xì)胞，有不等量紅細(xì)胞外滲，少數(shù)擴(kuò)張的毛細(xì)血管。血管內(nèi)皮肥胖，呈短梭形或立方狀，無(wú)異型性，核分裂象罕見。纖維細(xì)胞呈洋蔥皮樣包繞、分隔結(jié)節(jié)，纖維細(xì)胞無(wú)明顯異型性及核分裂象，可伴膠原化或黏液樣變(圖4～6)，散在不等量的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及吞噬含鐵血黃素的組織細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.3 免疫表型肉芽腫樣結(jié)節(jié)中血管內(nèi)皮CD34(圖7)和CD31(圖8)均呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，3例CD8呈陽(yáng)性；脾索樣血管中CD34、CD31均呈陽(yáng)性，CD8呈陰性；裂隙樣血管中CD31、CD8均呈陽(yáng)性，CD34呈陰性；小靜脈樣血管中CD31呈陽(yáng)性，CD34、CD8均呈陰性；4例FⅧRAg呈陽(yáng)性，肉芽腫樣結(jié)節(jié)內(nèi)血管管壁平滑肌和間質(zhì)纖維細(xì)胞SMA陽(yáng)性，結(jié)節(jié)內(nèi)和結(jié)節(jié)附近的組織細(xì)胞CD68呈陽(yáng)性。CD21和CD23呈陰性。散在IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞(<10個(gè)/400 HPF)(表2)。

表2 脾SANT免疫表型及原位雜交檢測(cè)

2.4 EBER檢測(cè)6例原位雜交檢測(cè)EBER均陰性(圖9)。

3 討論

SANT是發(fā)生于脾臟紅髓的罕見病變。1993年由Hida等[1]首次提出，2004年Martel等[2]建議使用“SANT”命名，或稱脾非腫瘤性血管瘤樣結(jié)節(jié)性反應(yīng)性增生、脾結(jié)節(jié)性血管增生及多結(jié)節(jié)性血管瘤等。2014年Rosai[4]為了與血管瘤區(qū)分，將其歸屬于脾臟其他原發(fā)性腫瘤和瘤樣病變。

3.1 臨床特點(diǎn)女性略多，年齡3～82歲，中位年齡45歲，多為體檢或其他疾病治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，少有腹痛或其它癥狀[5]。少數(shù)病例可合并結(jié)腸癌、惡性黑色素細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌、血小板減少癥等[5-6]。影像學(xué)檢查：B超示不同的回聲信號(hào)，提示脾臟占位[7]；CT掃描示進(jìn)行性中央顯像，“車輻狀”和延遲成像，這種成像模式的特征與SANT病變中纖維結(jié)締組織分割程度有關(guān)[8]；PET/CT示高代謝活性，可能與SANT的肉芽腫樣組織間質(zhì)富有含鐵血黃素巨噬細(xì)胞、纖維細(xì)胞和慢性炎細(xì)胞有關(guān)[8]。本組患者無(wú)性別差異，中位年齡31.5歲，比文獻(xiàn)報(bào)道的患者年輕，可能與體檢普及和保健意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)，提示脾SANT發(fā)病隱匿，無(wú)臨床特征，實(shí)際發(fā)病時(shí)間可能更早。B超檢查與文獻(xiàn)報(bào)道[7]一致；CT掃描示低密度影，邊界不清，密度尚均勻及PET/CT檢查低密度占位，邊界欠清，放射性攝取未見明顯增強(qiáng)，與文獻(xiàn)報(bào)道[8]不一致。本組中1例合并肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，脾臟的病變可認(rèn)為是肝腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，SANT合并惡性腫瘤時(shí)需引起重視，避免誤、漏診。

3.2 病理特征脾臟質(zhì)量為68～2 720 g，結(jié)節(jié)直徑1.0～17.0 cm，邊界清楚，切面灰褐色，白色相間。低倍鏡下病變與周圍脾臟界限清，呈多結(jié)節(jié)狀，大小不一，形態(tài)各異。高倍鏡下見結(jié)節(jié)為肉芽腫樣，由裂隙樣、圓形或不規(guī)則管腔的血竇樣毛細(xì)血管構(gòu)成，腔內(nèi)可含紅細(xì)胞，可外滲，管腔可擴(kuò)張。血管內(nèi)皮細(xì)胞肥胖，呈短梭形或立方狀，無(wú)異型，核分裂象罕見。結(jié)節(jié)被纖維細(xì)胞呈洋蔥皮樣包繞、分隔，纖維細(xì)胞無(wú)明顯異型及核分裂象，可伴膠原化或黏液變，散在不等量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及吞噬含鐵血黃素的組織細(xì)胞浸潤(rùn)[9-10]；免疫組化表達(dá)模式有3種，脾索樣血管CD34和CD31陽(yáng)性、CD8陰性；裂隙樣血管CD31和CD8陽(yáng)性、CD34陰性；小靜脈樣血管CD31陽(yáng)性，CD34和CD8陰性[2]。 IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞>10個(gè)/400 HPF。本組2例腫瘤為多發(fā)結(jié)節(jié)，大體形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)和免疫表型與文獻(xiàn)報(bào)道[2]相似。在2例脾臟多發(fā)結(jié)節(jié)中有1例合并肝膽管細(xì)胞癌為首次報(bào)道。IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞<10個(gè)/400 HPF，與文獻(xiàn)報(bào)道[11]不一致。

3.3 發(fā)病機(jī)制Kuo等[11]認(rèn)為SANT與EB病毒感染、IgG4相關(guān)硬化性疾病[9]、血管增生有關(guān)[2,8]。本組病例的組織學(xué)缺乏EB病毒感染后淋巴細(xì)胞增殖現(xiàn)象，且原位雜交檢測(cè)EBER陰性，這可能與實(shí)驗(yàn)方法的靈敏度或病毒一過性感染有關(guān)。雖然組織圖像表現(xiàn)為圍血管“洋蔥皮”樣硬化性結(jié)構(gòu)及散在漿細(xì)胞浸潤(rùn)，但是IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞<10個(gè)/400 HPF，與文獻(xiàn)報(bào)道[9,12-13]不一致。因此，單純認(rèn)為脾SANT與IgG4相關(guān)硬化性疾病有關(guān)值得質(zhì)疑。本組血管內(nèi)皮中CD34、CD31和CD8的表達(dá)與文獻(xiàn)報(bào)道[2]脾SANT的3個(gè)模式相似，但CD34在病變及其周邊表達(dá)與肝癌中肝竇毛細(xì)血管化的內(nèi)皮表達(dá)一致。推測(cè)SANT屬于腫瘤性病變或與類腫瘤綜合征累及相關(guān)血管內(nèi)皮系統(tǒng)有關(guān)，但是血管內(nèi)皮系統(tǒng)的檢測(cè)未能推測(cè)血管周的改變，而IgG4相關(guān)硬化性疾病則不能解釋血管內(nèi)皮的病變，另病毒感染影響因素太多。因此，明確其機(jī)制需收集更多病例進(jìn)行深入探討。

3.4 診斷及鑒別診斷脾SANT臨床罕見，常在體檢或其他疾病治療中發(fā)現(xiàn)，診斷需排除以下疾病。(1)毛細(xì)血管瘤：與脾SANT相似，具有分葉狀結(jié)構(gòu)，但免疫組化標(biāo)記CD8陰性及間質(zhì)缺乏纖維組織增生，可資鑒別。(2)錯(cuò)構(gòu)瘤：病變完全由紅髓組成，可見竇狀裂隙。免疫表型雖有重疊，但脾SANT具有明顯的血管瘤樣結(jié)節(jié)和間質(zhì)洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。(3)炎性假瘤：梭形的纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞增生，但無(wú)血管瘤樣結(jié)構(gòu)且血管內(nèi)皮標(biāo)記CD34、CD31等陰性，易于鑒別。(4)脾貧血性梗死：病變?yōu)榇笃鲅獕乃溃槔w維化或機(jī)化，無(wú)結(jié)節(jié)狀的血管瘤樣改變。(5)異位胰腺組織：病變腺腔內(nèi)可有分泌物，無(wú)紅細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記血管內(nèi)皮標(biāo)志物陰性。(6)與腸套疊和黏膜脫垂相關(guān)的結(jié)腸旺熾型血管增生：有腸套疊或黏膜脫落病史，血管呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，但周圍無(wú)增生的纖維細(xì)胞包繞。(7)反應(yīng)性血管增生：血管內(nèi)皮細(xì)胞以纖維蛋白為中心形成乳頭結(jié)構(gòu)，乳頭與增生的纖維結(jié)締組織相互吻合成血管網(wǎng)，病變彌漫未形成類似SANT境界清楚的結(jié)節(jié)，間質(zhì)也無(wú)增生的成纖維母細(xì)胞、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及吞噬含鐵血黃素的組織細(xì)胞。

3.5 治療及預(yù)后SANT屬于良性的腫瘤樣病變，常行手術(shù)切除，術(shù)后隨訪患者未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因脾SANT預(yù)后良好且不明確病變性質(zhì)，對(duì)無(wú)癥狀或病變較小者，常采取隨訪；對(duì)有癥狀或病變較大者，目前推薦手術(shù)切除。