納武單抗聯(lián)合放化療治療頭頸部腺樣囊性癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移1例

尹清萍，陳方紅，周行，馮梅，王鶴

637000 四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系(尹清萍)；615000 四川 西昌，涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院 腫瘤科(陳方紅)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 日間化療(周行)、放療科(尹清萍、馮梅、王鶴)

腺樣囊性癌是一種罕見的高度惡性腫瘤，通常起源于涎腺，也有文獻報道在其他部位，如：皮膚、乳腺、宮頸等[1]。其每年的發(fā)病率為3～4.5/100萬，占涎腺腫瘤的10%且僅占所有頭頸部惡性腫瘤的1%[2-3]，約58%的頭頸部腺樣囊性癌原發(fā)于唾液腺[4]。其特點為生長緩慢、有侵襲性、易局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移[5-6]。常見的轉(zhuǎn)移部位有肺、骨、肝、皮膚等，極少轉(zhuǎn)移至顱腦[7-10]。手術(shù)為首選治療，術(shù)后予以常規(guī)輔助治療，但針對有遠處轉(zhuǎn)移的患者目前尚無具體的治療共識?，F(xiàn)將本院2018年收治的1例頭頸部腺樣囊性癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的治療全過程報道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)、總結(jié)，為臨床治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，30歲，因“右側(cè)上腭包塊伴疼痛2周”于2018年5月31日就診于某三甲醫(yī)院，行副鼻竇CT示：右側(cè)軟腭區(qū)團塊狀影，性質(zhì)待定，建議進一步檢查；雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)顯示。為進一步診療于2018年6月2日入住本院頭頸外科二病區(qū)，入院后完善相關(guān)檢查，副鼻竇增強CT示：右軟腭偏后份見軟組織腫塊占位，較大層面約3.9 cm×2.7 cm，增強后較明顯不均性強化，病灶與右側(cè)扁桃體分界欠清，后上方達右側(cè)鼻腔后份并與右后下鼻甲分界不清，向右前與牙齦區(qū)分界不清，鄰近骨質(zhì)密度未見明顯異常，考慮惡性腫瘤可能。雙側(cè)頸部頜下見稍大淋巴結(jié)，右側(cè)頸部較大者約0.6 cm×1.0 cm。頸部彩超示：雙頸查見小淋巴結(jié)，皮髓質(zhì)分界清楚，未見明顯血流信號。胸部平掃CT、腹部彩超及全身骨掃描未見明顯異常。綜合診斷：右軟腭占位，性質(zhì)待定。

1.2 腫瘤治療

排除禁忌后于2018年6月7日在全麻下行上頜骨腫塊擴大切除術(shù)+臨近皮瓣修復(fù)術(shù)+口腔修復(fù)膜修復(fù)術(shù)。術(shù)中見右上腭2 cm隆起，質(zhì)硬，邊界不清，活動度差，周圍上頜骨骨質(zhì)未見明顯破壞，各壁完整，周圍軟組織受累，術(shù)中冰凍示：“右上腭腫塊”腺樣囊性癌。術(shù)后病檢示：“右上腭腫塊”腺樣囊性癌，CD43(灶性陽性), CD117(+)(圖1)。綜合診斷為：右上顎腺樣囊性癌(T3N0M0)，術(shù)后予以補液、對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。術(shù)后1月擬返院行輔助放化療。于2018年7月10日再次入院，腹部彩超示：右前葉肝實質(zhì)內(nèi)見兩枚低回聲結(jié)節(jié)，較大約1.0 cm×0.9 cm，邊界較清，形態(tài)較規(guī)則。其內(nèi)未見明顯血流信號，經(jīng)肘正中靜脈注入超聲造影劑，較大結(jié)節(jié)動脈相快速不均勻高增強，造影后肝內(nèi)見多個低回聲結(jié)節(jié)，門脈相、延遲相均快速消退呈低增強，考慮繼發(fā)性肝癌。遂進一步行全腹部增強MRI示：肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮肝轉(zhuǎn)移瘤。另肝右后上段小血管瘤可能(圖2)。肝臟結(jié)節(jié)穿刺活檢示：查見癌細胞，結(jié)合患者病史、影像學(xué)及病理綜合診斷為：頭頸部腺樣囊性癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移 IV期。經(jīng)全院多學(xué)科診療模式討論，患者頭頸部腺樣囊性癌術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，PD-L1表達陰性，但有強烈的治療意向，參考治療原則及國際晚期腺樣囊性癌相關(guān)試驗及結(jié)果擬行肝臟局部放療聯(lián)合全身化療加免疫的綜合個體化治療。充分告知患者及家屬病情，患者及家屬簽字要求使用免疫治療。具體治療為：于7月10日開始行全身化療聯(lián)合免疫治療，方案為：納武單抗(Opdivo)200 mg D0+GP化療(吉西他濱1 000 mg/m2,D1,8; 順鉑75 mg/m2，D1～3;21天為一個周期)。于7月24日行肝臟局部放療，放療劑量為：4.0Gy/f×10f=40Gy。

圖1 病理檢查圖示

圖2 肝臟MRI變化情況

1.3 治療相關(guān)副反應(yīng)

在第5周期治療后，患者因“意識模糊1小時”急診入當?shù)蒯t(yī)院ICU，實驗室檢查見表1，根據(jù)患者的癥狀、體征及實驗室檢查診斷為糖尿病酮癥酸中毒。但患者既往無糖尿病病史及家族史，結(jié)合GAD、IA-2Ab及HbA1c等實驗室指標診斷為I型糖尿病。最高血糖為15.77 mmol/L，已達免疫相關(guān)不良反應(yīng)III級，暫停免疫治療，予以胰島素控制血糖，目前患者血糖控制可。

表1 ICU實驗室檢查結(jié)果

2 討 論

腺樣囊性癌惡性程度高，遠處轉(zhuǎn)移是常見的死亡原因之一[11]，中位生存期僅為13.8個月[12]。已有一些頭頸部腺樣囊性癌伴肝轉(zhuǎn)移的病例報道，但大多數(shù)案例是孤立性轉(zhuǎn)移，對于這部分患者予以輔助化療后行肝孤立性病灶切除術(shù)，術(shù)后療效可。但對于頭頸部腺樣囊性癌伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移目前報道罕見且無具體的治療共識。此外，另一個病例報告：原發(fā)性肺腺樣囊性癌伴肝轉(zhuǎn)移經(jīng)新型靶向藥物?？颂婺嶂委熡行13]。

當前，免疫療法是腫瘤治療的研究熱點，鑒于免疫治療對多種惡性腫瘤有效，特別是抗PD途徑，因此整合已注冊的腺樣囊性癌或唾液腺癌相關(guān)的臨床試驗，見表2，其中一些已經(jīng)顯示出令人鼓舞的結(jié)果。在一項Ib期KEYNOTE-028試驗中，納入了26名PD-L1陽性的晚期唾液腺癌患者，每2周給予帕博利珠單抗10mg/kg。經(jīng)過20個月的治療隨訪，其客觀緩解率為12%，其中3例患者達到了部分緩解。疾病控制率為58%，中位緩解時間為4個月[14]。在另一項正在進行的腺樣囊性癌研究中顯示：放化療似乎會增加CD8+的T效應(yīng)細胞，減少T細胞的調(diào)節(jié)并促進全身免疫反應(yīng)[11]。一項回顧性研究也表明，抗PD療法與常規(guī)放化療的結(jié)合能改善患者的總生存期，這對晚期腺樣囊性癌也許是一種有希望的治療策略[15]。

表2 腺樣囊性癌或唾液腺癌抗PD治療的臨床試驗

本病例報道了頭頸部腺樣囊性癌術(shù)后伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，這種情況在文獻中少有報道。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南顯示：一旦出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，應(yīng)優(yōu)先考慮參加臨床試驗，但目前中國無相關(guān)臨床試驗。因此借鑒已注冊的臨床試驗，經(jīng)討論后行常規(guī)的放化療聯(lián)合納武單抗的綜合、個體化治療。在治療后肝臟病灶逐漸緩解，療效評價達到部分緩解甚至在影像學(xué)上達到完全緩解。更重要的是，患者在治療過程中因免疫治療的副作用而停止所有抗腫瘤治療后仍可保持疾病穩(wěn)定期長達16個月及以上，這較晚期腺樣囊性癌患者中位生存期明顯延長。這為免疫治療在晚期腺樣囊性癌中的應(yīng)用提供了新的選擇。然而，仍需進一步的臨床研究以更好地評估免疫治療的療效和安全性。