黑色素瘤靶向及免疫治療新進(jìn)展*

陳欣琪 綜述，康曉靜 審校

830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué) 研究生學(xué)院(陳欣琪)；830001 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 皮膚性病科(康曉靜)；830001 烏魯木齊，新疆皮膚病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(XJYS1707)(康曉靜)

黑色素瘤(malignant melanoma,MM)是起源于神經(jīng)嵴的黑素細(xì)胞惡性腫瘤，其起病隱匿、發(fā)展迅速、轉(zhuǎn)移性強(qiáng)、預(yù)后差，伴有全身轉(zhuǎn)移的患者生存率不超過(guò)1年[1]。傳統(tǒng)的治療方法有手術(shù)、化療和放療，對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，放化療均不敏感。無(wú)法切除的Ⅲ期、Ⅳ期腫瘤患者的預(yù)后較差。在過(guò)去幾年中，靶向治療和免疫治療在延長(zhǎng)患者生存期及改善患者生存質(zhì)量方面取得了顯著進(jìn)展。

靶向治療包括BRAF抑制劑或BRAF抑制劑聯(lián)合絲裂原活化胞外信號(hào)調(diào)控激酶(mitogen-activated extracellular signal regulated kinase,MEK)抑制劑等。免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞免疫療法、溶瘤免疫療法或免疫治療之間相互聯(lián)合應(yīng)用等。本文擬對(duì)上述黑素瘤的靶向及免疫治療進(jìn)行綜述。

1 靶向治療

研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)90%的黑素瘤致癌基因突變發(fā)生在絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路中。MAPK通路包括3條信號(hào)途徑：胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)途徑、c-Jun N端激酶途徑和P38途徑，其中ERK途徑(RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路)為MAPK通路中最主要的一條途徑。BRAF屬于RAF家族成員之一，通常由RAS家族激酶激活，引起下游分子MEK和ERK激酶的活化[2]。MEK(包括同系物MEK1和MEK2)作為BRAF的次級(jí)蛋白激酶，可通過(guò)磷酸化激活MAPK/ERK通路，繼而通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。因此，BRAF抑制劑和MEK抑制劑都可通過(guò)降低相關(guān)蛋白激酶活性達(dá)到抗腫瘤的目的。

1.1 BRAF抑制劑：維羅非尼(vemurafenib)

2011年8月美國(guó)食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)維羅非尼用于治療Ⅲc/Ⅳ期BRAF V600突變MM患者。在歐美白種人中BRAF V600E突變的MM患者約占50%，維羅非尼可改善最常見(jiàn)的BRAF V600E突變患者和少見(jiàn)BRAF V600K突變患者的生存率。McArthur等[3]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)關(guān)于BRAF V600E和BRAF V600K突變黑素瘤中的安全性和有效性的Ⅲ期、隨機(jī)、非盲的延長(zhǎng)隨訪研究。來(lái)自12個(gè)國(guó)家104個(gè)中心的675名符合條件的患者入選，337名患者接受維羅非尼治療，338名患者接受達(dá)卡巴嗪治療。維羅非尼、達(dá)卡巴嗪組的中位隨訪時(shí)間分別為12.5和9.5個(gè)月。維羅非尼組的中位總生存期(overall survival,OS)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)均顯著長(zhǎng)于達(dá)卡巴嗪組(OS：13.6個(gè)月vs9.7個(gè)月；P<0.001)，(PFS：6.9個(gè)月vs1.6個(gè)月；P<0.001)。該研究表明，維羅非尼較達(dá)卡巴嗪更能延長(zhǎng)患者PFS和OS。對(duì)于其中598例(91%)BRAF V600E和57例(9%)BRAF V600K突變的患者，維羅非尼組的中位OS和中位PFS仍高于達(dá)卡巴嗪組。表明BRAF抑制劑維羅非尼可提高患有最常見(jiàn)BRAF V600E突變的患者和較少見(jiàn)的BRAF V600K突變患者的生存率。

盡管BRAF突變患者對(duì)維羅非尼敏感，治療的前3年中，80%的患者產(chǎn)生耐藥[4]。其次，與治療相關(guān)的不良事件頻繁發(fā)生，導(dǎo)致約一半患者的劑量中斷或改變，約15%的患者中止治療[5]，臨床獲益短暫。也有研究者發(fā)現(xiàn)激活MEK1外顯子3與BRAF V600E/K同時(shí)突變不會(huì)導(dǎo)致MM對(duì)BRAF抑制劑產(chǎn)生耐藥性(表1)[6]。Feddersen等[7]發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑耐藥性與DBL/RAC1/PAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸有關(guān)。saracatinib可以阻斷DBL軸驅(qū)動(dòng)的耐藥性，這可能使基因篩查在鑒定新藥組合以對(duì)抗獲得性BRAF抑制劑耐藥性方面產(chǎn)生指導(dǎo)作用。Menzies等[8]發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞的PD-L1表達(dá)升高，可能誘導(dǎo)MM細(xì)胞更具侵襲性。表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑與BRAF或MEK抑制劑聯(lián)合使用可能是一種有效的方法。伊匹單抗(ipilimumab)聯(lián)合vemurafenib的I期試驗(yàn)由于嚴(yán)重的肝毒性已經(jīng)結(jié)束，但其他一些靶向治療、檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞因子聯(lián)合治療的試驗(yàn)仍在進(jìn)行[9]。

1.2 靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用：BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑

1.2.1達(dá)拉非尼(dabrafenib)(BRAF抑制劑)聯(lián)合曲美替尼(trametinib)(MEK抑制劑) 2013年5月FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于單藥治療不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的惡性MM伴BRAF V600E突變患者，同時(shí)也是首個(gè)被批準(zhǔn)用于MM腦轉(zhuǎn)移治療的藥物。同年FDA批準(zhǔn)了首個(gè)用于治療MM的MEK抑制劑曲美替尼。2014年1月FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)用治療不可手術(shù)切除的和伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性MM患者。選擇性BRAF抑制劑在50%的轉(zhuǎn)移性BRAF V600E突變型MM患者中產(chǎn)生反應(yīng)，添加MEK抑制劑可將該反應(yīng)率提高到70%[10]。Long等[4]設(shè)計(jì)的雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用來(lái)評(píng)估聯(lián)合治療對(duì)患者生存期的影響。研究者隨機(jī)選取了870名完全切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突變的MM患者，438例接受口服達(dá)拉非尼150 mg每日兩次聯(lián)合曲美替尼2 mg每日一次的聯(lián)合治療，432名患者接受相匹配的安慰劑治療。在2.8年的中位隨訪中，聯(lián)合治療組3年無(wú)進(jìn)展生存率約為58%，安慰劑組為39%；聯(lián)合治療組3年總生存率為86%，安慰劑組為77%，與安慰劑組相比，聯(lián)合治療組的無(wú)進(jìn)展生存率和未復(fù)發(fā)率也更高。研究表明聯(lián)合應(yīng)用BRAF抑制劑達(dá)拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼可提高BRAF V600突變的Ⅲ期MM患者的生存率。當(dāng)前正在進(jìn)行的KEYNOTE-022研究，初步證據(jù)表明，pembrolizumab聯(lián)合達(dá)拉非尼和曲美替尼的組合(也稱為“三聯(lián)療法”)對(duì)BRAF突變型MM具有抗腫瘤活性，因?yàn)槿?lián)療法治療組患者的PFS和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，但三聯(lián)療法的毒性似乎也比單獨(dú)使用BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合療法或單獨(dú)的免疫療法明顯更高。盡管可能有多個(gè)試驗(yàn)正在進(jìn)行，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以推薦三聯(lián)療法[11]。因此三聯(lián)療法有待臨床學(xué)者進(jìn)一步研究。

1.2.2Encorafenib(BRAF抑制劑)聯(lián)合Binimetinib(MEK抑制劑) Dummer等[12]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)多中心、非盲、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)。該試驗(yàn)(COLUMBUS)對(duì)比encorafenib聯(lián)合binimetinib與維羅非尼單藥或encorafenib單藥對(duì)于BRAF突變的不可手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MM患者的OS的影響。COLUMBUS分為兩部分，第1部分為2013年12月30日至2015年4月10日之間，隨機(jī)抽取1 345名患者中的577名接受encorafenib聯(lián)合binimetinib(n=192)，encorafenib單藥(n=194)或維羅非尼單藥治療(n=191)?？偟闹形浑S訪時(shí)間為36.8個(gè)月，encorafenib聯(lián)合binimetinib的中位OS為33.6個(gè)月，維羅非尼為16.9個(gè)月。encorafenib加binimetinib組合療效具有臨床意義，且耐受性良好，與維羅非尼單藥相比，PFS和OS均有延長(zhǎng)，與其他抗BRAF/MEK靶向療法相比，具有明顯的安全性[13]。研究表明，encorafenib加binimetinib的組合可能成為BRAF突變型MM患者治療的重要選擇[14]。COLUMBUS研究的第2部分是應(yīng)美國(guó)食品和藥物管理局要求，將每天一次encorafenib 300 mg聯(lián)合每天兩次45 mg binimetinib與每天一次encorafenib 300 mg進(jìn)行比較，以更好地了解binimetinib對(duì)聯(lián)合治療的貢獻(xiàn)。第2部分試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT01909453)，(2017年9月的最新報(bào)道)與encorafenib單藥治療相比，聯(lián)合治療方案PFS顯著改善(12.9個(gè)月vs9.2個(gè)月)[15]。

Consoli等[16]將3種不可手術(shù)或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MM一線治療的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了比較，3項(xiàng)3期試驗(yàn)：維羅非尼和考比替尼(cobimetinib)，達(dá)拉非尼和曲美替尼，Columbus研究(encorafenib和binimetinib)共納入1 230名患者。在所有研究中，對(duì)照組均為維羅非尼。分析表明3項(xiàng)試驗(yàn)OS，PFS和客觀緩解率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均無(wú)差異，而3對(duì)藥物療效相似且安全性略有不同。研究表明與單用BRAF抑制劑相比，BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合使用方案更有助于改善BRAF V600突變型MM患者的預(yù)后，其具有更大的抗腫瘤活性。聯(lián)合治療或許更能提高M(jìn)M患者的臨床治療效果(表1)。

Table 1. Advantages and Disadvantages of Targeted Therapies

2 免疫治療

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed cell death protein-1, PD-1)是T細(xì)胞表面共表達(dá)的抑制受體，與程序性死亡配體1/2(programmed death protein-ligand 1/2, PD-L1/2)結(jié)合后抑制T細(xì)胞功能，產(chǎn)生腫瘤逃逸，阻斷上述結(jié)合可促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑為黑素瘤免疫治療提供了新的方向。

2.1.1Ipilimumab 2011年3月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab(Yervoy)用于治療之前接受過(guò)治療的無(wú)法切除的III期和IV期MM。Ipilimumab是一種抗CTLA-4單克隆抗體，CTLA-4是一種在T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體，而T細(xì)胞的激活依賴于抗原-抗體復(fù)合物形成和B7介導(dǎo)的雙活化信號(hào)。而CTLA-4與B7結(jié)合將產(chǎn)生抑制性信號(hào)而抑制T細(xì)胞活化。Ipilimumab能阻斷CTLA-4與B7結(jié)合，使免疫抑制去除，從而調(diào)動(dòng)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。10年前，轉(zhuǎn)移性MM被認(rèn)為是致命的，預(yù)后通常是6個(gè)月或更少。靶向藥物的開(kāi)發(fā)，如ipilimumab和nivolumab，已經(jīng)徹底改變了MM患者的預(yù)后。單一治療提高了轉(zhuǎn)移性疾病的存活率，但聯(lián)合治療提供了更大的優(yōu)勢(shì)，58%的患者在3年后仍然存活[18]。Theurich等[19]將82名患者接受ipilimumab治療，45名患者接受ipilimumab聯(lián)合放療對(duì)比療效。結(jié)果ipilimumab聯(lián)合放療顯著延長(zhǎng)了OS(中位OS：93周vs42周，P<0.05)，而聯(lián)合治療不會(huì)增加不良反應(yīng)。在調(diào)整BRAF狀態(tài)，腫瘤分期和中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移等因素后，聯(lián)合放療后對(duì)OS的影響仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(調(diào)整后的P=0.05)。該研究表明，無(wú)論臨床疾病特征和已知的危險(xiǎn)因素如何，向患有轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者中聯(lián)合放療對(duì)ipilimumab是安全有效的。英國(guó)國(guó)家健康和護(hù)理卓越研究所委員會(huì)建議ipilimumab作為先前未治療的伴有轉(zhuǎn)移的MM患者的一種治療選擇[20]。然而目前MM的治療缺乏預(yù)后的生物標(biāo)志物。最新研究顯示，內(nèi)皮抑素和Gal3BP可能是ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性MM患者預(yù)后的生物標(biāo)志物[21]。

2.1.2PD-1/PD-L1抑制劑 Pembrolizumab是人源抗PD-1單克隆抗體，可選擇性地與T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻止PD-1與PD-L1結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞活化，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。nivolumab是人源IgG4單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用，使T細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。有隨機(jī)試驗(yàn)顯示，對(duì)于未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性MM患者或ipilimumab作為一線和二線治療相比，nivolumab和pembrolizumab單藥治療在反應(yīng)率、PFS和OS方面優(yōu)于化療，且相比之下毒性更少。2年的存活率在50%左右，兩種PD-1抑制劑的反應(yīng)率均為37%～44%[22]。隨著ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab和數(shù)種其他檢查點(diǎn)抑制劑的成功推出，驚人的持久反應(yīng)和治療效果已將免疫檢查點(diǎn)抑制劑確立為可用于轉(zhuǎn)移性MM的最有希望的治療方法[8]。

2.1.3免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 2014年9月，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)由Merck Sharp & Dohme Corp生產(chǎn)的PD-1/PD-L1阻斷劑pembrolizumab(Keytruda)聯(lián)合CTLA-4抑制劑ipilimumab(Yervoy)治療MM患者。PD-1/PD-L1抑制劑的根本目的在于阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞間的相互作用。通過(guò)抗體使T細(xì)胞解除PD-1的抑制信號(hào)并觸發(fā)自身免疫消除腫瘤細(xì)胞。抑制PD-L1的表達(dá)以及PD-1/PD-L1通路可以有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。CTLA-4與PD-1/PD-L1通路阻斷劑的聯(lián)合使用可以激活淋巴結(jié)和周?chē)M織的免疫細(xì)胞活性，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰竭[23]。但抗PD-1/PD-L1單藥治療與CTLA-4聯(lián)合PD-1阻斷劑的長(zhǎng)期療效比較仍有待進(jìn)一步研究(表2)[24]。

目前MM全身免疫治療的一線用藥包括ipilimumab和nivolumab聯(lián)合或nivolumab、pembrolizumab單用。PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成靶向藥(貝伐珠單抗、阿西替尼、樂(lè)伐替尼、卡博替尼等)已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤免疫療法(talimogene laherparepvec，T-VEC)，在IIIB～I(xiàn)V期MM患者中，總體反應(yīng)率為90%，非常有前景[25]。PD-1抑制劑聯(lián)合黑素瘤疫苗已有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。這些治療方法都為MM患者提供了新的治療策略。

2.2 細(xì)胞免疫療法

在各種免疫治療方法中，自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)已成為細(xì)胞免疫治療的一種有前景的方法，是目前抗腫瘤過(guò)繼細(xì)胞免疫治療的首選方案。CIK是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子(如IFN-γ、CD3單克隆抗體和IL- 2等)共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞。由于該種細(xì)胞同時(shí)表達(dá)CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子，故又被稱為自然殺傷細(xì)胞(nature killer，NK)樣T淋巴細(xì)胞，兼具有T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和NK的主要組織相容性復(fù)合體不受限制的抗腫瘤活性[26-29]。

目前已有研究證明CIK免疫治療延長(zhǎng)了大腸癌[30]、肝癌[31]、乳腺癌[32]患者的生存期，改善了患者預(yù)后。Li等[33]回顧性分析和評(píng)估CIK細(xì)胞治療后不同階段的MM患者的免疫狀況和臨床獲益情況。其中55名患者接受了常規(guī)療法(包括手術(shù)、化療、放療、生物療法)聯(lián)合CIK細(xì)胞治療。49名患者僅接受常規(guī)治療，作為對(duì)照組。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)40個(gè)月的隨訪，與對(duì)照組的49名患者相比，CIK組的55名MM患者中，輸注CIK細(xì)胞可顯著延長(zhǎng)Ⅰ、Ⅱ期MM患者的OS。但在Ⅲ、Ⅳ期MM患者中無(wú)明顯差異。CIK細(xì)胞治療可能有助于預(yù)防MM復(fù)發(fā)和早期轉(zhuǎn)移。該研究表明，至少在OS方面，Ⅰ、Ⅱ期MM患者可受益于輔助性CIK細(xì)胞治療。Zhang等[34]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)回顧性研究，以評(píng)估自體CIK細(xì)胞免疫療法治療未行化療和放療的IV期MM患者的臨床效果。其中68例僅接受CIK細(xì)胞免疫治療，45例接受CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合達(dá)卡巴嗪和順鉑化療。研究發(fā)現(xiàn)CIK細(xì)胞組中位生存時(shí)間較聯(lián)合治療組長(zhǎng)(21個(gè)月vs15個(gè)月，P=0.07)。研究表明，CIK細(xì)胞免疫治療可能延長(zhǎng)IV期MM患者的生存時(shí)間。血清血紅蛋白水平，單核細(xì)胞比例和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能作為判斷MM預(yù)后的指標(biāo)。相比之下CIK細(xì)胞免疫治療聯(lián)合化療并不一定能給患者帶來(lái)更多的臨床獲益?？傊瑹o(wú)論對(duì)于MM還是其他腫瘤，CIK細(xì)胞免疫治療是治療惡性腫瘤的一種有前景且安全的治療方法，值得進(jìn)一步研究。

2.3 T-VEC

溶瘤病毒通過(guò)選擇性感染和裂解腫瘤細(xì)胞以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。T-VEC是一種單純皰疹病毒1型(herpes simplex virus type 1,HSV1)溶瘤免疫療法，它可以在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并表達(dá)免疫激活蛋白粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)。將其直接注射到MM病灶中可造成腫瘤細(xì)胞的裂解，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應(yīng)答[35]。T-VEC是2015年10月由FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)并且是目前唯一用于治療不能手術(shù)的III期和IV期MM的溶瘤病毒，是第1種在MM患者中產(chǎn)生臨床優(yōu)勢(shì)的溶瘤病毒。為了防止毒性，HSV1已被基因修飾[36]。

T-VEC具有副作用小，安全性好，局部給藥方便的優(yōu)勢(shì)。其作用模式有兩種：既可以通過(guò)細(xì)胞溶解誘導(dǎo)局部效應(yīng)又可以通過(guò)增強(qiáng)抗原呈遞和促進(jìn)T細(xì)胞毒性細(xì)胞應(yīng)答來(lái)介導(dǎo)全身腫瘤特異性免疫應(yīng)答[37]。Kaufman等[38]在不可切除的IIIc期和IV期轉(zhuǎn)移性MM患者皮損中注射T-VEC發(fā)現(xiàn)，特異性CD8+T細(xì)胞中MART-1(T細(xì)胞識(shí)別的MM相關(guān)抗原)增加，抑制性免疫細(xì)胞顯著減少。表明腫瘤微環(huán)境中的這些變化可能是治療有效的決定因素。Andtbacka等[39]設(shè)計(jì)的一項(xiàng)隨機(jī)，非盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(OncovexGM-CSFPivotal Trial in Melanoma, OPTiM)中，將436例IIIB～I(xiàn)V期未行手術(shù)切除的MM患者以2∶1的比例隨機(jī)分配到病灶內(nèi)注射T-VEC或皮下注射GM-CSF組。研究發(fā)現(xiàn)，用T-VEC治療的患者的持久反應(yīng)率明顯高于GM-CSF組(分別為16.3%vs2.1%)。T-VEC和GM-CSF的中位OS分別為23.3個(gè)月和18.9個(gè)月。該研究表明，溶瘤免疫治療可以改善不可切除或轉(zhuǎn)移MM患者的總體存活率[40]。T-VEC療效在IIIB、IIIC或IVM1a期MM患者和未接受過(guò)治療的患者中最為明顯。因?yàn)檫@項(xiàng)研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T-VEC用于治療不能手術(shù)的III期和IV期MM患者。

雖然T-VEC的作用機(jī)制尚不完全清楚，但其安全性和促進(jìn)免疫反應(yīng)的能力表明未來(lái)與其他免疫治療方法聯(lián)合研究，包括PD-1、PD-L1和CTLA-4檢查點(diǎn)阻斷成為臨床研究的重中之重。聯(lián)合治療可能會(huì)為伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MM患者提供更多的治療選擇。Chesney等[41]設(shè)計(jì)的一項(xiàng)隨機(jī)、非盲、II期試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估T-VEC聯(lián)合抗CTLA-4抗體ipilimumab與ipilimumab單藥治療無(wú)法切除的MM患者的療效和安全性研究。研究顯示，聯(lián)合治療較單藥治療的緩解率更高。研究表明，與ipilimumab單藥治療相比，該組合具有更高的抗腫瘤活性而沒(méi)有額外的安全性問(wèn)題(表2)。而溶瘤病毒與放療、BRAF抑制劑、MEK抑制劑或其他的聯(lián)合治療還有待進(jìn)一步研究。此外，進(jìn)一步的研究可能不僅可以評(píng)估溶瘤病毒在MM患者治療中的應(yīng)用，還可以評(píng)估其他的皮膚腫瘤，如Merkle細(xì)胞瘤、鱗狀細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌等。

Table 2. Advantages and Disadvantages of Immunotherapy

3 結(jié) 語(yǔ)

本文綜述了MM的不同治療方案。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞免疫療法緩解率低，但患者PFS久；靶向藥物治療精準(zhǔn)且緩解率高，但維持時(shí)間短暫且不能避免耐藥情況發(fā)生。聯(lián)合治療可能有協(xié)同作用，具有不良反應(yīng)發(fā)生率低、耐藥率低、緩解率高等優(yōu)勢(shì)，但目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合治療方案。因此，如何發(fā)展合理的聯(lián)合治療方案將是我們不斷研究的方向之一。這些對(duì)于正確識(shí)別可能受益于此類(lèi)治療的患者至關(guān)重要，也可以為臨床試驗(yàn)提供更好的選擇。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專(zhuān)家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書(shū)等協(xié)議。