炎癥性腸病的胰腺表現(xiàn)

李秋瑾 唐佳惠 周建明 莫?jiǎng)χ?/p>

江蘇省蘇州永鼎醫(yī)院消化內(nèi)科1(215200) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科2

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作的胃腸道特異性炎癥性疾病，臨床上主要包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)，以及近年提出的未定型結(jié)腸炎(indeterminate colitis, IC)。UC早在18世紀(jì)即已被提出，CD的提出則是在20世紀(jì)20年代末，迄今也已有近百年歷史。隨著時(shí)間的推移，IBD病例益發(fā)增多，近半個(gè)世紀(jì)以來，西方國家發(fā)生更頻，目前UC發(fā)病率和患病率分別為(8～14)/10萬和(120～200)/10萬，CD則分別為(6～15)/10萬和(50～200)/10萬[1]。進(jìn)入20世紀(jì)以來，我國的IBD患病率也明顯增高。長(zhǎng)久以來，盡管IBD的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，但對(duì)其認(rèn)識(shí)已有相當(dāng)大的提高，并發(fā)現(xiàn)除了病變本身引起的胃腸道癥狀外，一些其他器官、系統(tǒng)也可能因受到不同程度的損傷而出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，即IBD的腸外表現(xiàn)(extraintestinal manifestations, EIM)。EIM常出現(xiàn)于關(guān)節(jié)、皮膚、肝膽系、眼，甚至肺、心臟、胰腺或血管系統(tǒng)，其可由IBD本身所致，也可由IBD治療藥物所引起。EIM顯著影響IBD患者的功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，其發(fā)生率報(bào)道不一，為6%～47%[2]。本文對(duì)IBD患者可能出現(xiàn)的胰腺表現(xiàn)進(jìn)行概述，并簡(jiǎn)要闡明其發(fā)生機(jī)制。

20世紀(jì)50年代初有學(xué)者對(duì)UC患者行尸檢胰腺病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)53%的患者有胰腺腺泡擴(kuò)張的間質(zhì)性胰腺炎，13%有間質(zhì)纖維化和腺泡萎縮[3]。其后一項(xiàng)CD患者尸檢胰腺病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)38%的患者有胰腺纖維化[4]。上述發(fā)現(xiàn)表明IBD患者存在胰腺異常者并不少見，且可能被低估。IBD患者的胰腺異常包括急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)以及無癥狀胰功能不全、血清胰酶升高、影像學(xué)異常等[5]。

一、AP

AP是最常與IBD相關(guān)的胰腺疾病，在IBD患者，尤其是CD患者中的發(fā)生率明顯高于總體人群，女性發(fā)病多于男性[6-7]。我國臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)隊(duì)列研究[8]顯示，IBD患者的AP總體發(fā)生率是非IBD患者的3.56倍。德國一項(xiàng)回顧性研究[9]分析了825例CD患者10年隨訪期內(nèi)的AP發(fā)生情況，結(jié)果顯示AP發(fā)生率為1.4%，年輕人和活動(dòng)期CD患者更易發(fā)生AP。AP首次發(fā)作先于IBD診斷在兒童中發(fā)生的概率明顯高于成人[10]。

IBD患者發(fā)生AP的主要原因是膽石癥、藥物和解剖異常，少見原因有高三酰甘油血癥、高鈣血癥，以及一些臨床干預(yù)如ERCP、氣囊小腸鏡檢查等[5]，飲酒則是更為少見的病因。

1. 膽石癥：膽石癥是IBD患者發(fā)生AP最常見的病因之一。膽石形成與CD之間存在強(qiáng)相關(guān)性，CD患者的膽石癥患病率為11%～34%，高于總體人群的5.5%～15%，亦高于UC患者，UC與膽石形成似無明顯相關(guān)性。結(jié)石直徑大(>2.5 cm)和多發(fā)性小結(jié)石(<3 mm)的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。Fousekis等[12]的研究中，220例IBD患者行腹部影像學(xué)檢查，其中32例(14.5%)發(fā)現(xiàn)膽石。在CD患者中，膽石癥的發(fā)生與病變部位(回結(jié)腸)、病程(>15年)、臨床復(fù)發(fā)頻次(>3次)、回腸切除長(zhǎng)度(>30 cm)以及多次或長(zhǎng)期全腸外營養(yǎng)有關(guān)[13]。病變位于回結(jié)腸者膽鹽吸收不良，其腸-肝循環(huán)減少，膽汁中的膽紅素濃度升高；回腸切除導(dǎo)致腸道吸收面積減小；全腸外營養(yǎng)和長(zhǎng)期禁食使膽囊排空減少。上述因素都可導(dǎo)致膽泥產(chǎn)生和膽石形成。

2. 藥物：已知若干用于IBD治療的藥物可能誘發(fā)AP，巰嘌呤類藥物如硫唑嘌呤(AZA)、5-氨基水楊酸(5-ASA)制劑、甲硝唑以及糖皮質(zhì)激素都可能引起AP，即所謂的藥物性AP。

①AZA及其活性代謝物6-巰基嘌呤(6-MP)：西班牙一項(xiàng)納入3 931例IBD患者的長(zhǎng)期隨訪研究[14]顯示，AZA誘導(dǎo)AP的年發(fā)生率為4%。此種藥物相關(guān)不良反應(yīng)是非劑量依賴性的，女性和吸煙可增加其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。較之UC，CD患者發(fā)生AZA相關(guān)AP的風(fēng)險(xiǎn)更高。Chun等[15]對(duì)174例接受AZA維持緩解治療的韓國IBD患兒進(jìn)行分析，結(jié)果顯示AP發(fā)生率為7.5%，高于在成人中報(bào)道的數(shù)據(jù)。AZA用于治療其他疾病時(shí)罕見AP發(fā)生[16]。

AZA誘導(dǎo)AP發(fā)生的機(jī)制可能涉及患者對(duì)AZA的過敏反應(yīng)及其直接毒性作用，其發(fā)生可由遺傳易感性所介導(dǎo)[16]。據(jù)報(bào)道，人類白細(xì)胞抗原(HLA)Ⅱ類抗原基因多態(tài)性與AZA誘導(dǎo)AP發(fā)生密切相關(guān)[17]。此外，CD患者發(fā)生AZA誘導(dǎo)的AP還可能與自身抗體的產(chǎn)生有關(guān)。AZA相關(guān)AP病情往往較輕，停藥后可緩解。

②5-ASA制劑：文獻(xiàn)報(bào)道5-ASA及其相關(guān)藥物如奧沙拉嗪、美沙拉嗪、柳氮磺砒啶以及4-ASA等與IBD患者的AP發(fā)生有關(guān)，但較為少見。英國報(bào)道的5-ASA相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)中，美沙拉嗪相關(guān)AP的報(bào)告率是柳氮磺砒啶的近7倍(7.5/100萬處方對(duì)1.1/100萬處方)[18]。美沙拉嗪誘導(dǎo)的AP發(fā)生于開始用藥后2 d～2年不等，但多發(fā)生于開始用藥后前6周內(nèi)，停藥后4 d內(nèi)可緩解。

③甲硝唑：有關(guān)甲硝唑在IBD患者中引起AP的報(bào)道較少，其作用是非劑量依賴性的。發(fā)生機(jī)制可能是在腸腔內(nèi)有氧條件下，甲硝唑經(jīng)氧化還原循環(huán)產(chǎn)生過氧化氫、超氧化物以及其他自由基，繼而引發(fā)AP。

④脂肪乳劑：CD患者使用脂肪乳劑后發(fā)生AP已見諸報(bào)道。有學(xué)者指出，繼發(fā)于靜脈輸注脂肪乳劑的高三酰甘油血癥(發(fā)生率為6.7%～26%)可能與AP發(fā)生有關(guān)，尤其是在存在三酰甘油代謝紊亂的患者中[19-20]。此外，脂肪乳劑中包含的部分不飽和脂肪酸(UFA)具有促炎和免疫活性作用[21]，也可能通過磷酯酶A2、血小板激活因子、活性氧自由基的釋放以及UFA代謝產(chǎn)物本身引起局部胰腺腺泡損傷[22]。

⑤生物制劑：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體等生物制劑用于治療IBD時(shí)甚少有引起藥物性AP的報(bào)道。甚至有研究[23]報(bào)道，在使用美沙拉嗪和(或)巰嘌呤類藥物治療IBD時(shí)，加用抗TNF-α治療可降低AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

⑥其他：在IBD患者中，與糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素相關(guān)的AP極為罕見。

3. 解剖異常：CD病變位于十二指腸者，可出現(xiàn)壺腹部炎癥、十二指腸腔內(nèi)壓力升高，或十二指腸-胰腺瘺管形成，或十二指腸與主胰管(Wirsung管)之間瘺管形成。在UC患者中，原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)可引起膽汁反流，因有遠(yuǎn)端膽管和胰管狹窄，可致膽泥流入胰管引發(fā)AP，且PSC患者有25%存在膽石，可進(jìn)一步增加AP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4. 其他：有研究[24]報(bào)道B型血是胰腺炎的獨(dú)立致危因素。Teich等[25]的研究指出，B型血與IBD患者，尤其是吸煙者之AZA誘導(dǎo)的AP相關(guān)。

二、CP

CP系指胰腺實(shí)質(zhì)長(zhǎng)期、進(jìn)行性的纖維-炎癥性不可逆損害，伴有胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能減退。針對(duì)CP與IBD之間關(guān)系的研究報(bào)道較少。Heikius等[26]的研究納入237例IBD患者，并分析了其中胰酶升高或經(jīng)對(duì)氨基苯甲酸(PABA)排泄試驗(yàn)診斷為胰腺外分泌功能不全患者的ERCP檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)8.4%(20/237)的IBD患者存在胰管異常。Toda等[27]報(bào)道16.4%(13/79)的UC患者存在CP胰管異常表現(xiàn)，其中5例為主胰管擴(kuò)張和狹窄并存，5例胰管彌漫性狹窄，3例胰管分支擴(kuò)張而主胰管正常，對(duì)照組非UC患者則無一例發(fā)現(xiàn)胰管異常。一項(xiàng)研究[28]對(duì)法國南部3所醫(yī)院15年間的病例進(jìn)行復(fù)習(xí)，僅發(fā)現(xiàn)2例CD患者和6例UC患者合并CP,進(jìn)一步的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)檢索出14例CP合并CD,6例CP合并UC，CP在IBD患者中的總體發(fā)生率為1.2%；CD與UC患者的CP發(fā)生時(shí)序有所不同，前者56%的患者CP發(fā)生于CD起病后，而后者則58%發(fā)生于UC起病前。此外，UC相關(guān)CP的膽管累及、體質(zhì)量減輕、胰管狹窄亦可與CD相關(guān)CP相鑒別。在UC相關(guān)CP中，42%為全結(jié)腸炎。

IBD相關(guān)CP需與鈣化性CP(CCP)鑒別：①CCP的發(fā)病與飲酒關(guān)系密切，多見于男性，而IBD相關(guān)CP中UC男、女比為3∶10，CD為6∶10；②CCP最常見的癥狀是腹痛(80%以上)，IBD相關(guān)CP則較少出現(xiàn)腹痛(UC 16%，CD 48%)；③典型CCP可出現(xiàn)胰腺鈣化和假性囊腫，IBD相關(guān)CP幾乎不存在這些表現(xiàn)[28]。

三、AIP

AIP是一種少見而獨(dú)特的胰腺炎癥，以臨床上時(shí)常出現(xiàn)無痛性黃疸、可能出現(xiàn)胰腺腫塊、組織學(xué)上有淋巴漿細(xì)胞浸潤和纖維化以及激素治療有效為特征[29]。AIP可發(fā)生于IBD患者，但發(fā)病率報(bào)道不一。日本一項(xiàng)納入1 751例IBD患者的大宗病例分析共檢出7例AIP，患病率為0.4%[30]。與總體人群相比，AIP患者的IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加12～15倍.[31]，主要發(fā)生于UC患者；在AIP患者中，UC發(fā)病率為1.6%～35%[32]。

根據(jù)AIP國際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]，AIP可分為兩種亞型。1型為IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)，患者多為50歲以上的男性，血清IgG4水平升高，且有多臟器累及，典型組織學(xué)表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎，以及胰腺中有大量IgG4陽性漿細(xì)胞，激素治療有良好療效。2型AIP病變僅限于胰腺，胰管內(nèi)有顆粒細(xì)胞性上皮損害，多影響30～40歲的年輕患者，男、女比例相當(dāng)，血清IgG4水平正常。IBD與1型和2型AIP可能都有關(guān)，但與2型關(guān)系更為密切，20%～30%的2型AIP患者合并IBD，尤其是與UC密切相關(guān)[33]。Lorenzo等[34]的多中心回顧性研究納入91例接受(5.7±4.9)年隨訪的AIP-IBD患者，其中89例為2型AIP，近2/3為AIP-UC；在UC患者中，直腸炎與AIP獨(dú)立相關(guān)；AIP-IBD患者的結(jié)腸切除率顯著高于單純IBD患者。此外，應(yīng)注意AIP患者可能同時(shí)存在IgG4相關(guān)性結(jié)腸炎，臨床上許多AIP患者合并有與IBD表現(xiàn)相似的IgG4相關(guān)性結(jié)腸炎。

IBD與AIP相關(guān)的機(jī)制不明，免疫介導(dǎo)機(jī)制可能參與其中。盡管AIP患者可檢出多種自身抗體，但均非該病的特異性抗體。

四、胰功能不全

IBD患者可因胰腺受損致外分泌功能減退。據(jù)報(bào)道，18%～80%的IBD患者存在胰功能不全。臨床上，胰腺外分泌功能不全者可因腸腔內(nèi)胰酶活性降低而發(fā)生消化、吸收不良。一項(xiàng)以糞彈性蛋白酶-1為參數(shù)的研究[35]顯示，14%的CD患者和22%的UC患者存在胰功能不全；糞便溏薄、排便較頻，以及有手術(shù)史者發(fā)生胰功能不全的風(fēng)險(xiǎn)增加。另一項(xiàng)以促胰液素-雨蛙素試驗(yàn)為參數(shù)的研究[36]發(fā)現(xiàn)，58%的CD患者和80%的UC患者脂肪酶水平降低。Heikius等[26]開展的橫斷面研究對(duì)237例未經(jīng)選擇的IBD患者行PABA排泄試驗(yàn)，結(jié)果顯示21%的患者尿液中PABA排泄減少，提示存在胰腺外分泌功能減退。

五、胰腺自身抗體

部分IBD患者存在針對(duì)胰腺外分泌的胰腺自身抗體(PAB)。CD患者的PAB檢出率為20%～30%，UC患者檢出率為2%～9%[37]，非IBD患者不到4%。胰腺酶原顆粒糖蛋白2(GP2)被認(rèn)為是PAB的主要靶抗原[38]。一項(xiàng)納入169例CD患者和102例UC患者的研究[39]顯示，CD患者的血清抗GP2 IgG/IgA陽性率顯著高于UC患者(30.2%對(duì)8.9%)；抗GP2 IgG與CD狹窄伴有肛周病變的疾病行為顯著相關(guān)，診斷時(shí)年齡≤16歲者更易檢出抗GP2 IgA/IgG。另一項(xiàng)研究[40]分別納入225例CD患者和225例UC患者，同樣發(fā)現(xiàn)CD患者的抗GP2陽性率高于UC患者(26.2%對(duì)6.7%)，且更多見于有手術(shù)史者；此外，抗GP2的出現(xiàn)還與CD回腸炎癥相關(guān)。CUZD1亦為PAB靶抗原，抗CUZD1同樣更常見于CD患者，并與CD回結(jié)腸和肛周病變相關(guān)[41]。值得注意的是，其他多種消化系統(tǒng)疾病中也可檢出PAB，如活動(dòng)性和難治性乳糜瀉、無IBD的PSC、膽管癌等。

六、無胰腺炎證據(jù)的血清胰酶升高

臨床上，高胰酶血癥在IBD患者中并不少見，包括淀粉酶和(或)脂肪酶升高，可發(fā)生于8%～21%無腎功能不全、唾液腺疾病、巨淀粉酶血癥等病因的IBD患者中，與IBD活動(dòng)度似無明顯相關(guān)性。一項(xiàng)前瞻性研究[42]納入136例IBD患者(CD 66例，UC 70例)，對(duì)在3個(gè)月的觀察期內(nèi)出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶水平升高的患者進(jìn)一步行另3個(gè)月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中14%為無癥狀性淀粉酶和脂肪酶升高，升高程度與疾病活動(dòng)度無關(guān)。Liverani等[43]報(bào)道了一例UC患者使用AZA后相繼出現(xiàn)血清脂肪酶和淀粉酶升高但無胰腺炎臨床表現(xiàn)，停用AZA一年后胰酶仍處于高水平狀態(tài)。Ihekweazu等[44]對(duì)IBD患兒的研究發(fā)現(xiàn)其中20%有無癥狀性高脂肪酶血癥，并指出高脂肪酶血癥可能是IBD患兒最常見的非特異性并發(fā)癥。對(duì)于血清淀粉酶水平升高但尿淀粉酶并不升高的患者，應(yīng)考慮升高的淀粉酶可能并非來自胰腺而是源于其他器官，如由唾液腺所分泌。

對(duì)于無癥狀性血清胰酶升高有多種解釋：一是認(rèn)為胰酶升高系由IBD潛在累及胰腺所致，針對(duì)胰腺外分泌的自身抗體直接損傷胰腺，使胰酶滲漏至血液中；二是炎癥腸黏膜通透性增加，使腸腔內(nèi)的胰酶被異常再吸收至血液中；亦有觀點(diǎn)認(rèn)為IBD患者中觀察到的血清胰酶升高可能與小腸和結(jié)腸內(nèi)的胰腺外脂肪酶/淀粉酶釋放有關(guān)，一旦炎癥活動(dòng)度增加，這些胰酶會(huì)被過度吸收。高淀粉酶血癥的另一可能解釋是巨淀粉酶血癥，即血液中的淀粉酶與其他大分子物質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物或自身形成大分子多聚體，因無法被腎小球?yàn)V過而導(dǎo)致持續(xù)性血清淀粉酶水平升高。

七、結(jié)語

包括胰腺異常表現(xiàn)在內(nèi)，IBD患者的EIM發(fā)生率頗高，且多種EIM可能并存，1個(gè)EIM的出現(xiàn)可能使其他EIM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，高達(dá)1/4存在EIM的IBD患者傾向于有多個(gè)EIM(高達(dá)5個(gè))聯(lián)合發(fā)生。IBD診斷與EIM出現(xiàn)的時(shí)序不一，EIM可發(fā)生于IBD診斷之前、之后或同時(shí)出現(xiàn)，25.8%的病例首個(gè)EIM發(fā)生于IBD診斷之前。EIM涉及多個(gè)器官、系統(tǒng)且多種多樣、錯(cuò)綜復(fù)雜，臨床工作者應(yīng)予足夠重視，仔細(xì)了解患者病情，綜合思考，必要時(shí)與其他有關(guān)科室合作，給予恰當(dāng)?shù)臋z查，以盡早確立診斷。除對(duì)IBD本身的治療外，對(duì)受累臟器也應(yīng)予針對(duì)性治療。成功治療EIM對(duì)于改善IBD患者的生活質(zhì)量十分關(guān)鍵。抗TNF-α治療對(duì)IBD患者的EIM具有重要意義[2]。