炎癥性腸病血栓栓塞機制的研究進展*

雷玉英 黃 華 路明亮 劉 嘉 蔣明遠 林凡榆

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內科(650101)

炎癥性腸病(IBD)是一種病因不明、反復發(fā)作的慢性炎性腸病，主要包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。除胃腸道表現(xiàn)外，常并發(fā)腸外表現(xiàn)，靜脈血栓栓塞(VTE)是IBD公認的腸外表現(xiàn)。據(jù)國外報道，IBD合并VTE的發(fā)病率為10/10 000人·年～30/10 000人·年，發(fā)生風險為對照組的1.5～3.6倍，IBD合并VTE的死亡率為對照組的2.1倍[1-4]。IBD最常見的VTE為下肢深靜脈血栓栓塞(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)。柳婧等[5]的研究顯示，我國IBD血栓栓塞的發(fā)生率為41.45/10 000人·年，其中DVT為22.45/10 000人·年，PE為5.18/10 000人·年。

VTE是IBD的特征表現(xiàn)之一，IBD是血栓復發(fā)的獨立危險因素。IBD患者VTE復發(fā)風險高于對照組，IBD首次發(fā)生無誘因VTE后，5年內復發(fā)率為33.4%，對照組為21.7%(HR=2.5)[4]。IBD患者動脈栓塞不太常見。此外，腸道微循環(huán)系統(tǒng)也可能受累，CD腸黏膜微血管系統(tǒng)中可見局灶性血管炎、與纖維蛋白交聯(lián)的血小板血栓，UC直腸活檢組織中可見毛細血管血栓[6]。

目前指南推薦機械和藥物預防IBD血栓栓塞，但因擔心安全性以及缺乏對IBD血栓栓塞風險程度的認識，臨床醫(yī)師并不完全接受對IBD患者VTE進行預防。國外研究顯示，67%的醫(yī)師在IBD患者住院期間給予VTE預防治療[7]。我國僅15.99%的患者接受血栓篩查，1.98%的患者接受預防治療[5]。本文就IBD合并VTE的可能機制作一綜述。

一、IBD合并VTE的發(fā)生機制

1. 腸道炎癥：炎癥與VTE緊密聯(lián)系，炎癥可破壞凝血平衡、激活凝血系統(tǒng)導致VTE。具體機制涉及以下途徑。

①纖維蛋白溶解活性降低：與對照組相比，IBD患者Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ因子，纖維蛋白原、血管假性血友病因子(vWF)、凝血酶原片段(F1+2)、α-2抗纖溶酶和凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)水平增加；抗凝血酶Ⅲ、蛋白C/蛋白S減少，均提示纖維蛋白溶解活性降低[8]。C反應蛋白(CRP)可增加組織因子(TF)、1型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達和活性，降低組織因子途徑抑制劑(TFPI)，抑制組織纖溶酶原激活物(tPA)的活性。隨著TAT和F1+2片段水平的增加，IL-6升高可激活凝血系統(tǒng)。炎癥通過降低天然抗凝血劑的活性并損害纖維蛋白溶解促進凝血[9]。

②內皮損傷：內皮細胞是凝血與炎癥相互作用的界面，慢性炎癥導致的內皮功能障礙與IBD高凝狀態(tài)和VTE密切相關，炎癥使“靜止的”完整內皮轉變成“活化的”內皮，后者通過IL-1、TNF-α和其他炎性因子誘導細胞黏附分子的表達來募集中性粒細胞并表達TF啟動外源性凝血，還可產生中性粒細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G兩種促凝酶，損傷內皮細胞激活血小板、水解TFPI致抗凝系統(tǒng)功能減弱[10]。

TNF-α和IL-1可導致內皮細胞的蛋白C受體下調[11]，還通過NF-κB相關機制上調TF致高凝狀態(tài)[12]。CRP可抑制內皮細胞中一氧化氮(NO)的產生并降低內源性一氧化氮合酶表達[13]。NO可減少白細胞和血小板對內皮細胞的黏附。此外，活化內皮中的活性氧形成增加，導致vWF氧化應激，超大vWF多聚體的積累有利于血小板黏附和聚集[14]。

③血小板異常：反應性血小板增多、活化、聚集是IBD活動期常見的特征，是對炎癥的非特異性反應。約30%～50%的IBD伴自發(fā)性血小板聚集，且與炎癥程度無關[15]。血小板活化導致血小板-白細胞聚集體(PLA)形成，PLA是炎癥和血小板活性的標志物，在IBD中升高。PLA會促進中性粒細胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的形成和穩(wěn)定，促進VTE[16]。血小板過度活化的最后階段由CD40-CD40配體(CD40L)途徑介導，IBD血小板過表達CD40L的頻率為對照組的4倍，且可釋放更多可溶性CD40L(sCD40L)，使CD40L血漿水平增加15倍，sCD40L升高程度與IBD患者發(fā)生VTE的風險相關，因此推測血小板本身可充當炎癥介質并增強IBD黏膜的炎癥反應[17]。

綜上所述，炎癥通過激活凝血級聯(lián)反應，促進血小板聚集、損害纖維蛋白溶解導致VTE[2,8]。此外，血小板異常激活還可介導和放大炎癥級聯(lián)反應，形成惡性循環(huán)。

2. IBD特異性危險因素

①疾病活動：IBD不同階段的VTE發(fā)生風險不同，與對照組相比，活動期VTE風險最高(HR=8.4)，慢性期和緩解期的發(fā)生風險亦較高(HR分別為6.5和2.1)，且與所有活動期的非住院患者相比，住院患者VTE風險更高[18]。住院后第一年PE的風險較高，但隨著時間推移而降低，可能是因治療減少疾病活動所致[19]。多數(shù)研究認為IBD的VTE風險與疾病活動有關[3,18]，但疾病緩解期VTE風險仍較高，可能還受其他因素影響，如腸道微循環(huán)受累[7]，結腸黏膜受損導致腸道細菌移位，引起高凝狀態(tài)[20]。

②年齡：IBD患者發(fā)生血栓栓塞的年齡低于對照組(53歲對64歲)；<40歲的IBD患者血栓栓塞的風險更高，尤其是UC患者，且年齡每增長10歲，VTE的風險增加20%[2]。這可能是由于內皮功能隨著年齡的增長而減弱[21]。

③白蛋白水平：低蛋白血癥是IBD并發(fā)VTE的危險因素。白蛋白能與暴露于內皮細胞的腎上腺素受體結合，抑制血小板沉積；白蛋白與花生四烯酸結合，導致血栓素A2合成減少；白蛋白可濃度依賴性地誘導巨噬細胞中NO的合成；白蛋白與前列環(huán)素結合，可防止其降解，從而優(yōu)化抗血小板作用[22]。

④自身抗體：IBD病程中會產生一些抗凝血抗體，如抗心磷脂(aCL)抗體和狼瘡抗凝物(LAC)，通過血小板和內皮細胞活化以及降低蛋白質的抗凝血活性，增加VTE風險。IBD的aCL抗體水平較對照組高20%～30%，LAC抗體水平高19%[23-24]。VTE相關風險指標β2-糖蛋白I(β2-GPI)抗體水平較對照組高9%[23]。IBD還產生針對蛋白質S的抗體，該抗體可降低天然抗凝血能力，但目前尚未充分證實這些抗體在VTE中的作用[25]。還需進一步評估其作用。

3. 腸道菌群：有研究[26]在小鼠小靜脈中發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌內毒素可刺激Toll樣受體4導致VTE，并認為內毒素血癥刺激血小板形成血栓但不影響中性粒細胞和血小板聚集。在大鼠實驗中，在存在抗磷脂(aPL) IgG抗體的情況下，脂多糖可引發(fā)腸系膜血栓栓塞，表明需另一個因素如先前活化的細菌，以激活aPL IgG抗體誘導血栓栓塞[27]。該發(fā)現(xiàn)或許可解釋一些患者存在aPL IgG抗體，但從未發(fā)生VTE。動物模型證實CD抗菌藥物相關的腸道菌群失調可誘導NETs的釋放增加[28]。上述研究結果表明腸道菌群可能在IBD血栓栓塞中起有作用。

4. 治療IBD的藥物：IBD治療中必不可少的糖皮質激素理論上可減少炎癥和組織損傷，從而降低VTE風險。但全身性使用糖皮質激素可增加VTE風險(IRR=2.31)，且不同的糖皮質激素使用時期VTE發(fā)生風險存在差異[29]。

約4.5%的抗TNF-α治療患者并發(fā)VTE，治療期間產生抗TNF-α抗體，抗原-抗體復合物激活血小板或補體引發(fā)VTE。此外，抑制TNF可導致產生大量干擾素-α，可能促進狼瘡樣反應的發(fā)展[30]。糖皮質激素和抗TNF-α單藥治療IBD患者的VTE發(fā)生率分別為2.25%、0.44%，激素聯(lián)合抗TNF-α的發(fā)生率為2.49%，抗TNF-α的應用并不會降低激素引起的VTE發(fā)生風險[31]。但一項小規(guī)?；仡櫺匝芯縖32]發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗可降低CD的纖維蛋白原水平和D-二聚體水平，改善血液循環(huán)狀態(tài)。英夫利西單抗可抑制CD患者CD40/CD40L途徑，顯著降低sCD40L水平，降低血小板活性，可能降低VTE風險[33]。目前，抗TNF-α與VTE之間的關聯(lián)尚不完全清楚，但在VTE病因學中應考慮這類藥物，特別是在無特定病因時。

5-氨基水楊酸(5-ASA)對IBD血栓栓塞的影響仍有爭議。體外5-ASA通過低表達血小板活化表面標志物P-選擇素，可顯著降低血小板活化。但有研究[34]給予6例IBD患者口服或靜脈注射美沙拉嗪，結果顯示血小板聚集和纖維蛋白溶解活性均無變化?？赡苁怯捎跇颖玖枯^小所致，故5-ASA對IBD血栓栓塞的影響還需行大樣本研究。

由于攝入不足或吸收不良致維生素B12、葉酸缺乏以及MTFHR突變、甲氨蝶呤的葉酸拮抗作用等導致高同型半胱氨酸血癥，是VTE的危險因素[35]。同型半胱氨酸可引起TF和Ⅴ因子表達增加，血栓調節(jié)蛋白和tPA表達減少，促進VTE。此外，其還可致內皮炎癥，誘導IL-8、VCAM-1上調、單核細胞趨化蛋白1產生和p38磷酸化，導致T細胞和單核細胞與內皮細胞的黏附增加，加速VTE[36]。但一項meta分析認為，盡管IBD高同型半胱氨酸血癥的風險顯著增加，但高同型半胱氨酸血癥患者的VTE風險并未增加，尚未能證實高同型半胱氨酸血癥參與了IBD的VTE發(fā)展[37]。

5. 常見的獲得性和遺傳性因素：老年、吸煙、長期臥床、口服避孕藥、中心靜脈導管和其他伴隨疾病均可致IBD合并VTE的風險增加。Ⅴ因子Leiden突變、凝血酶原20210A突變、MTFHR基因突變、ⅩⅢ因子突變、PAI-1基因突變和異常纖維蛋白原血癥等是VTE發(fā)生的重要因素[38]。IBD中基因突變同樣普遍，但血栓栓塞風險較對照組未明顯增加。這可能是由于IBD基因突變多位于12和16號染色體，而常見遺傳性促血栓栓塞基因突變多位于1和11號染色體[39]。

目前多認為獲得性因素對IBD血栓栓塞至關重要，特別是疾病活動期[40]。但當IBD存在上述遺傳性因素時，其VTE風險可能很高。

二、小結

IBD血栓栓塞的風險日益受到重視，但其機制復雜，尚未完全闡明，VTE是腸道炎癥的病因還是結果仍有待進一步研究。IBD是VTE的危險因素，通過適當?shù)闹委熆刂萍膊』顒拥耐瑫r，臨床醫(yī)師還應根據(jù)血栓預防指南，監(jiān)測IBD凝血狀態(tài)，并重視藥物治療對凝血狀態(tài)的影響，合理有效地進行VTE的預防和治療，這對于改善IBD的預后和降低病死率十分重要。