早期手術(shù)干預(yù)在小腸克羅恩病治療中的價值*

郝秀秀 俞旻皓 鐘 鳴

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胃腸外科(200127)

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種特發(fā)性慢性炎癥性疾病，可發(fā)生在胃腸道的任何部位，多見于末端回腸和鄰近結(jié)腸，呈慢性、長短不等的活動期與緩解期交替，遷延不愈，極大降低了患者的生活質(zhì)量[1]。自20世紀(jì)后期以來，隨著城市化和社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國CD的發(fā)病率迅速增長，達(dá)0.51/10萬～1.09/10萬[2]。

一、CD的內(nèi)科治療

近年來，CD的治療逐漸以癥狀控制和腸黏膜愈合為目標(biāo)，從而改善患者的生活質(zhì)量、預(yù)防并發(fā)癥。同時，對疾病嚴(yán)重程度不同的CD患者進(jìn)行風(fēng)險分層管理，是促使治療有效和安全的關(guān)鍵。2018年，我國共識意見提出，對于有“病情難以控制”的高危因素的CD患者，包括合并肛周病變、廣泛性病變(病變累及腸段累計(jì)>100 cm)、食管胃十二指腸病變、發(fā)病年齡小、首次發(fā)病即需要激素治療等，不必進(jìn)行升階治療，宜在治療初期給予更高劑量或更頻繁的藥物包括激素聯(lián)合免疫抑制劑，或直接給予抗腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體，目前國內(nèi)為英夫利西單抗(infliximab, IFX)，待控制疾病活動后，再降低治療強(qiáng)度、過渡至長期穩(wěn)定的維持方案，即目前主流的降階治療[3]。越來越多的疾病監(jiān)測手段和藥物治療選擇支持降階治療的安全和有效性，IFX的適用范圍不僅是有“病情難以控制”的高危因素的CD患者，還包括考慮因疾病活動并發(fā)的消化道出血、腸外表現(xiàn)突出、存在炎性非纖維性狹窄型病變等情況的患者[4-5]。因此，目前IFX誘導(dǎo)緩解后維持治療已逐漸成為CD患者主要的臨床治療方案。

IFX能有效誘導(dǎo)和維持中-重度CD患者癥狀緩解，并降低患者的住院和手術(shù)風(fēng)險[6]，但目前CD仍缺乏治愈性治療方案。有研究顯示10%～30%的CD患者對IFX誘導(dǎo)治療缺乏應(yīng)答(原發(fā)性失應(yīng)答)，23%～46%的CD患者在治療后12個月內(nèi)發(fā)生IFX失效(繼發(fā)性失應(yīng)答)，5%～13%的患者由于藥物不良反應(yīng)而無法繼續(xù)治療[7-8]。由此可見，IFX治療存在一定的局限性。英國一項(xiàng)多中心PANTS研究[9]納入了既往未接受過抗TNF-α治療的活動性CD患者，隨訪12個月或治療終止。結(jié)果顯示在接受IFX治療的955例患者中，第14周時，21.9%的患者對IFX原發(fā)性失應(yīng)答，第54周時，60.9%的患者無臨床緩解，8.8%的患者因機(jī)會性感染、惡性腫瘤、肝功能異常等藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥。加拿大的一項(xiàng)隊(duì)列研究[6]對1995年—2012年CD患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示在應(yīng)用IFX治療后，CD患者的疾病相關(guān)住院率和腸切除率并未顯著降低，而醫(yī)藥費(fèi)用明顯增加。此外，停止藥物治療與高復(fù)發(fā)率相關(guān)，有meta分析顯示，停止抗TNF治療后，CD患者的總體復(fù)發(fā)率為44%，停藥6個月(短期)的復(fù)發(fā)率為38%，停藥12個月(中期)的復(fù)發(fā)率為40%，而停藥超過25個月(長期)的復(fù)發(fā)率為49%[10]。因此，許多CD患者需長期甚至終生接受抗TNF治療。

二、CD的外科治療

CD的自然病程顯示疾病進(jìn)展是從炎癥到狹窄和(或)瘺管的單向過程。有研究認(rèn)為，沒有外科手術(shù)干預(yù)是難以轉(zhuǎn)變CD的自然病程，藥物治療的目標(biāo)是通過適當(dāng)抑制和控制腸道黏膜和透壁炎癥來減緩單向的疾病進(jìn)展[11]。雖然有研究顯示IFX能減少長期使用激素的時間，并延長疾病緩解期，但最終需接受手術(shù)患者的比例并沒有減少，這可能是由于在疾病后期病變以纖維化和瘢痕為主，從而降低了生物制劑的功效[10,12-13]。因此，手術(shù)治療是CD自然病程中的重要組成部分。研究報道20%～40%的CD患者在診斷后第一年內(nèi)接受手術(shù)治療，80%的患者在全病程中將接受手術(shù)治療[13]。當(dāng)CD患者出現(xiàn)梗阻、瘺管、穿孔、出血等急性并發(fā)癥、內(nèi)科治療無效或無法耐受時，通常需接受手術(shù)治療。有研究[14]發(fā)現(xiàn)術(shù)后CD患者常規(guī)使用IFX可避免復(fù)發(fā)，IFX組術(shù)后1年的內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)率為9.1%，而術(shù)后未使用IFX者的復(fù)發(fā)率高達(dá)84.6%。此外，術(shù)前使用IFX可導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險增加，如膿毒血癥、腹腔膿腫、吻合口瘺、傷口感染等[15]。

在制定治療方案前，醫(yī)師需評估藥物治療和手術(shù)治療的風(fēng)險和收益，如發(fā)病年齡小、廣泛性病變、早期即有纖維狹窄/瘺管形成、嚴(yán)重的內(nèi)鏡下炎癥是疾病進(jìn)展迅速、預(yù)后差的危險因素，而發(fā)病年齡小、女性、纖維狹窄/瘺管疾病是對生物制劑反應(yīng)差的危險因素，高齡、低白蛋白血癥、激素是術(shù)后并發(fā)癥的危險因素，年齡小、腸切除術(shù)、瘺管或肛周病變、組織學(xué)肉芽腫是術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素[16]。術(shù)前評估患者營養(yǎng)狀況、減少激素劑量、控制感染等措施是減少CD術(shù)后并發(fā)癥的重要措施。

三、CD的早期手術(shù)

CD的早期手術(shù)系指患者確診后短時間內(nèi)進(jìn)行的手術(shù)，但目前對此時間范圍尚無定論，早期手術(shù)可能使CD患者獲益。一項(xiàng)澳大利亞的研究[13]中，早期手術(shù)組定義為因腹痛伴腹膜炎、梗阻、穿孔或瘺管等急性并發(fā)癥而接受急診手術(shù)或確診6個月內(nèi)因并發(fā)癥接受手術(shù)的CD患者，初始藥物治療組為確診后接受了至少6個月傳統(tǒng)藥物治療的CD患者。結(jié)果顯示初始藥物治療組5年內(nèi)手術(shù)率為31.3%，早期手術(shù)組為14.2%，且53.9%的初始藥物治療組CD患者接受了手術(shù)治療(定義為晚期手術(shù)，中位時間為46.4個月)，晚期手術(shù)組與早期手術(shù)組有相同的疾病行為(穿透型和狹窄型)，早期手術(shù)組患者的住院人數(shù)少于初始藥物治療組和晚期手術(shù)組。說明對于回結(jié)腸受累的CD患者，早期手術(shù)干預(yù)可能具有更良性的病程。另一項(xiàng)意大利研究[17]納入了207例接受回腸切除術(shù)的CD患者，其中早期手術(shù)定義為CD患者出現(xiàn)急性或亞急性臨床癥狀時進(jìn)行的手術(shù)，晚期手術(shù)定義為CD確診后的疾病過程中因小腸并發(fā)癥或藥物治療無效而進(jìn)行的手術(shù)。對兩組CD患者的臨床資料進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，早期手術(shù)可延長CD臨床復(fù)發(fā)時間。Golovics等[18]的研究對1977年1月—2008年12月確診的CD患者病程和手術(shù)需求進(jìn)行分析，早期手術(shù)定義為CD確診1年內(nèi)接受末端回腸和回盲部切除術(shù)的CD患者。結(jié)果顯示早期局限性手術(shù)者的長期手術(shù)率以及類固醇和生物制劑的總體暴露率較低，對激素和免疫抑制劑的需求減少。

手術(shù)治療可作為激素或免疫抑制劑抵抗的局部回腸CD患者的初始治療手段，從更高的層次開始降階治療。及時盡早手術(shù)可能避免藥物治療帶來的手術(shù)并發(fā)癥，且切除病變部位會降低機(jī)體炎癥負(fù)擔(dān)，有利于術(shù)后的藥物治療[19]。術(shù)后患者能正常進(jìn)食，改善營養(yǎng)狀況，提高生活質(zhì)量，減輕病變負(fù)荷和病情程度，對維持藥物治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的效果較好[20]。但鑒于回顧性研究的證據(jù)等級較低，上述結(jié)論仍需行進(jìn)一步驗(yàn)證。

四、局限性CD的特點(diǎn)

局限性CD系指累及腸段不超過30 cm的病變，尤指回盲部病變，還包括孤立性結(jié)腸病變和近端小腸病變[21]。局限于回盲部且無梗阻的小腸CD對藥物治療反應(yīng)良好，但此類患者在其疾病過程中常需接受手術(shù)。長期研究顯示手術(shù)治療后50%的局限性CD患者無需接受再次手術(shù)，而對于藥物治療的預(yù)后還缺乏相關(guān)長期研究(>15年)，兩種治療方式對患者的長期生活質(zhì)量是否存在差異尚不明確[22]。對接受藥物治療后出現(xiàn)梗阻癥狀的難治性CD患者，首選手術(shù)治療，而對于伴有梗阻癥狀的局限性CD患者，通過C反應(yīng)蛋白水平等指標(biāo)進(jìn)行評估后無活動性炎癥的證據(jù)，亦可選擇手術(shù)治療[22]。反復(fù)的藥物治療會增加治療費(fèi)用、住院次數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險，并降低患者的生活質(zhì)量。

對于局限性CD，早期手術(shù)干預(yù)可能使患者獲益。一項(xiàng)歐洲前瞻性多中心研究[23]共納入了143例局限性末端回腸受累(累及腸段<40 cm)的成年CD患者，這些CD患者接受了至少3個月的常規(guī)藥物治療后無緩解，隨機(jī)分為IFX治療組和腹腔鏡下回盲部切除組(術(shù)后不給予IFX治療)。結(jié)果顯示21例(32%)IFX治療組患者在1年內(nèi)因不能耐受IFX或治療無效而終止治療，其中13例接受回盲部切除術(shù)。在7～18個月的內(nèi)鏡隨訪中，IFX治療組內(nèi)鏡下緩解率與腹腔鏡下回盲部切除組無明顯差異(84%對79%)；兩組1年時的炎癥性腸病生存質(zhì)量問卷(IBDQ)評分無明顯差異，腹腔鏡下回盲部切除組SF-36評分顯著高于IFX組，說明切除組患者的總體生活質(zhì)量更高。在中位數(shù)為4年的隨訪中，37%的IFX治療組患者接受了手術(shù)治療，腹腔鏡下回盲部切除組為26%。Stevens等[24]對LIR!C研究進(jìn)行了中位隨訪時間63.5個月的長期隨訪，結(jié)果顯示隨訪期間，26.1%的手術(shù)組接受抗TNF治療，42.0%無需其他任何CD相關(guān)的治療，無一例患者需接受再次手術(shù)；而47.7%的IFX組患者接受CD相關(guān)腸道切除術(shù)。即對于局限性CD，早期手術(shù)干預(yù)可避免再次手術(shù)，甚至藥物治療，而藥物治療后仍有一半患者需接受手術(shù)治療。de Groof等[25]對LIR!C研究的成本-效益進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與IFX治療相比，腹腔鏡下回盲部切除術(shù)組與CD相關(guān)的直接醫(yī)療費(fèi)用明顯降低。由此可見，腹腔鏡下回盲部切除術(shù)對常規(guī)藥物治療失敗的末端回腸CD患者而言，可能更有效。

亞裔CD患者的流行病學(xué)特征、疾病特點(diǎn)和營養(yǎng)狀況與歐裔患者(高加索人)存在差異。我國又是結(jié)核、乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，IFX治療可能會增加機(jī)會性感染的風(fēng)險，故早期手術(shù)替代IFX治療在降低感染性風(fēng)險方面可能具有一定的優(yōu)勢。早期手術(shù)切除患者體內(nèi)局限性病灶可能有助于提高術(shù)后IFX治療的應(yīng)答，療效優(yōu)于初始IFX治療，且能進(jìn)一步減少藥物不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量、減少醫(yī)療費(fèi)用。

五、CD早期手術(shù)的方式

既往CD手術(shù)以開放手術(shù)為主，但隨著技術(shù)、器械的進(jìn)步以及醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的增加，在合適的CD患者中，腹腔鏡手術(shù)已成為安全可行的手術(shù)方式[26]。2015年美國結(jié)直腸外科醫(yī)師學(xué)會(ASCRS)的CD外科實(shí)踐指南指出，在具備足夠經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)前提下，切除CD受累腸管應(yīng)首選腹腔鏡手術(shù)，但并未就疾病部位和疾病行為作出規(guī)定[27]。2017年ECCO手術(shù)指南指出，在具備一定手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的前提下，腹腔鏡下腸切除是回盲部切除術(shù)的首選手術(shù)方式[20]。2015年我國共識建議，如腹腔粘連不嚴(yán)重，且手術(shù)涉及結(jié)腸切除，采用腹腔鏡手術(shù)更有優(yōu)勢[28]。CD屬良性疾病，并不要求血管裸化或淋巴結(jié)清掃，手術(shù)特點(diǎn)主要與炎癥及其相關(guān)的病理學(xué)改變有關(guān)[29]。無穿透的小腸和回盲部CD是腹腔鏡手術(shù)的最初適應(yīng)證[30]。對于無手術(shù)史的回盲部病變，腹腔鏡手術(shù)有顯著優(yōu)勢。與開放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)操作時間延長，但術(shù)后近期臨床結(jié)局，包括腸功能恢復(fù)時間、術(shù)后住院時間和治療費(fèi)用、術(shù)后并發(fā)癥等均存在優(yōu)勢[31]。此外，局限性小腸CD手術(shù)的難度較低，更適合行腹腔鏡手術(shù)。

六、總結(jié)

總體而言，根據(jù)危險因素對CD進(jìn)行分層管理至關(guān)重要，綜合考慮疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后、對生物制劑的反應(yīng)、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后復(fù)發(fā)率等，從而選擇不同的治療方式。藥物治療較手術(shù)治療的創(chuàng)傷性小，具有可逆性，可根據(jù)患者疾病情況進(jìn)行及時調(diào)整，但費(fèi)用高昂，不良反應(yīng)多，患者依賴性強(qiáng)，有癌變的風(fēng)險，且可導(dǎo)致未來手術(shù)后的不良并發(fā)癥。手術(shù)治療的效果更為確切，能快速緩解癥狀，但手術(shù)是一種有創(chuàng)性的治療方法，且術(shù)后可能并發(fā)并發(fā)癥以及術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性，因此需綜合評估患者整體情況，選擇相應(yīng)的治療方式。

對于存在穿透、狹窄等風(fēng)險的中-重度活動性局限性小腸CD患者，相對于傳統(tǒng)藥物治療以及生物制劑如IFX治療，早期手術(shù)特別是利用手術(shù)風(fēng)險和難度相對不太高的腹腔鏡手術(shù)干預(yù)，可作為比IFX更高階、更強(qiáng)力的誘導(dǎo)緩解方式，由此延緩疾病進(jìn)展，延長臨床復(fù)發(fā)時間，減少激素和免疫抑制劑的使用，從而提高患者的生活質(zhì)量，降低患者總體醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)。但手術(shù)畢竟是有創(chuàng)操作，且腸切除結(jié)果是不可逆的，存在一定的治療風(fēng)險，目前或許很難快速地被患者、甚至內(nèi)科醫(yī)師所接受。因此，在實(shí)施早期手術(shù)干預(yù)前，應(yīng)建立多學(xué)科討論機(jī)制、全程管理、合理布局，綜合權(quán)衡治療的有效性、安全性以及經(jīng)濟(jì)效益的利弊關(guān)系，把握手術(shù)指征，為這類CD患者制定個體化的治療策略。同時，未來應(yīng)行更多的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究，以進(jìn)一步明確早期手術(shù)干預(yù)在小腸CD治療中的應(yīng)用價值。