特發(fā)性慢性假性腸梗阻診治現(xiàn)狀

姜 亞 林 琳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院)消化科(210029)

假性腸梗阻(intestinal pseudo-obstruction, IPO)是指腸道動力異常導(dǎo)致腸道內(nèi)容物排空障礙，而無腸道機(jī)械性梗阻證據(jù)的一類腸道疾病，分為急性假性腸梗阻(acute intestinal pseudo-obstruction, AIPO)和慢性假性腸梗阻(chronic intest-inal pseudo-obstruction, CIPO)。AIPO又稱Ogilivie綜合征；CIPO不是特指某一種疾病，而是指一組由腸道神經(jīng)肌肉病變所致的以腸道動力障礙為特征的疾病。根據(jù)有無原發(fā)疾病，CIPO可分為特發(fā)性(原發(fā)性)和繼發(fā)性兩類。特發(fā)性CIPO又稱自發(fā)性腸梗阻，指無其他器質(zhì)性、系統(tǒng)性、代謝性疾病、原發(fā)于腸道的IPO，發(fā)病率低、病因不明，診斷和治療困難，給臨床醫(yī)師帶來很大的挑戰(zhàn)。本文結(jié)合既往研究結(jié)果，對特發(fā)性CIPO的臨床診治現(xiàn)狀作一綜述。

一、流行病學(xué)

關(guān)于CIPO的發(fā)病率和患病率，目前尚無系統(tǒng)的調(diào)查資料。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)每年約有100例新生兒被診斷為CIPO，成人發(fā)病率為(0.2～0.24)/10萬[1]。日本的全國性調(diào)查顯示，兒童(<15歲)CIPO患病率約為0.37/10萬(無性別差異)[2]；成人CIPO患病率男性約為1.0/10萬，女性約為0.8/10萬，男、女性發(fā)病率分別為0.21/10萬和0.24/10萬[3]。然而，在這些研究中，CIPO的發(fā)病率和患病率很可能是被低估的，因?yàn)楸宦┰\或誤診的CIPO病例并未納入其中。

二、病因和發(fā)病機(jī)制

特發(fā)性CIPO大多為散發(fā)病例，病因和發(fā)病機(jī)制不明。既往研究認(rèn)為CIPO的病因以腸道神經(jīng)肌肉病變多見[4]，主要包括腸道平滑肌變性、病理性肥大、Schwann細(xì)胞增殖、腸系膜嗜銀神經(jīng)細(xì)胞變性、神經(jīng)遞質(zhì)異常、神經(jīng)元不成熟、Cajal間質(zhì)細(xì)胞異常、神經(jīng)節(jié)鈣化等。少數(shù)CIPO患者腸道神經(jīng)肌肉在顯微結(jié)構(gòu)上無明顯病理改變，僅表現(xiàn)為消化道無效運(yùn)動。根據(jù)組織病理學(xué)改變，CIPO可分為以下病理類型[5]：腸道平滑肌病變、神經(jīng)(腸神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng))病變、Cajal間質(zhì)細(xì)胞病變以及上述病變的不同組合。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)部分與CIPO亞類相關(guān)的基因，如ACTG2基因突變與巨膀胱小結(jié)腸腸蠕動不良綜合征相關(guān)[6-7]；FLNA基因突變與X連鎖特發(fā)性CIPO相關(guān)[8]；SOX10基因突變與合并耳聾的CIPO相關(guān)[9]等。成人CIPO發(fā)病可能與腸道平滑肌細(xì)胞線粒體氧化磷酸化通路相關(guān)蛋白變異有關(guān)，但在兒童CIPO中未發(fā)現(xiàn)與此通路的相關(guān)性[10]。

三、臨床表現(xiàn)

反復(fù)腸梗阻但無機(jī)械性腸梗阻的證據(jù)是CIPO的典型臨床表現(xiàn)。常見癥狀為腹痛、腹脹，見于約80%的患者；其次是惡心、嘔吐，見于約75%的患者；約40%的患者出現(xiàn)便秘；20%～30%表現(xiàn)為腹瀉[11-13]。腹瀉可能與腸道動力減弱致小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)有關(guān)，SIBO可引發(fā)營養(yǎng)不良和維生素缺乏[5]。約70%的CIPO患者合并食管動力障礙[14]；一些患者同時(shí)出現(xiàn)膀胱、輸尿管擴(kuò)張和排尿障礙，多見于兒童肌源性CIPO患者[15]。CIPO所致的身體機(jī)能下降以及藥物治療無效帶來的焦慮和恐懼可誘發(fā)抑郁以及其他精神心理障礙[16]。

四、輔助檢查

1. 影像學(xué)檢查：X線腹部立位平片、腹部CT或MRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常擴(kuò)張的消化道管腔、小腸憩室、腸道失蠕動、蠕動節(jié)律紊亂。與普通X線檢查相比，經(jīng)胃管小腸低張?jiān)煊坝懈玫蔫b別診斷價(jià)值。機(jī)械性腸梗阻時(shí)，造影劑到達(dá)梗阻近端的時(shí)間不超過1 h，而在CIPO患者，造影劑進(jìn)入結(jié)腸的時(shí)間一般在4 h以上[17]。

較之CT檢查，小腸動態(tài)MRI(cine-MRI)能更好地觀察小腸運(yùn)動，有較高的臨床價(jià)值。Fuyuki 等[18]的回顧性研究納入33例行cine-MRI檢查的CIPO患者，分析顯示cine-MRI對于顯示腸腔擴(kuò)張和收縮頻率有一定優(yōu)勢，有助于CT檢查結(jié)果陰性患者的診斷。

2. 消化道內(nèi)鏡檢查：消化道內(nèi)鏡可直接觀察食管、胃、十二指腸和結(jié)腸腔內(nèi)有無占位性病變，排除機(jī)械性腸梗阻，同時(shí)還有胃腸減壓作用。檢查過程中可通過內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection)獲取組織標(biāo)本，用于病理學(xué)檢查[19]。

3. 核醫(yī)學(xué)：采用放射性核素(99mTc或131I)閃爍掃描技術(shù)測定胃排空、小腸和結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間以評估消化道運(yùn)動功能，能客觀驗(yàn)證消化道動力異常[20]。

4. 實(shí)驗(yàn)室檢查：包括血清神經(jīng)抗體等，主要用于繼發(fā)性CIPO的診斷。對患者的營養(yǎng)狀況指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測，可指導(dǎo)腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition)和腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition)治療。

5. 消化道壓力測定：該方法診斷CIPO的特異性并不高，但有助于了解相關(guān)病理生理學(xué)改變，如肛門直腸測壓可協(xié)助診斷CIPO相關(guān)便秘；食管測壓可預(yù)測疾病預(yù)后、指導(dǎo)家庭腸外營養(yǎng)(home parenteral nutrition)治療[14]；小腸測壓有助于鑒別機(jī)械性腸梗阻與CIPO、區(qū)分神經(jīng)源性與肌源性CIPO[21]。

6. 腸壁全層病理檢查：組織病理學(xué)檢查結(jié)果是診斷大部分疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，腸壁全層組織病理學(xué)檢查有助于CIPO的診斷[19]。獲取病理標(biāo)本的方式包括剖腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、自然腔道手術(shù)和內(nèi)鏡手術(shù)。但目前尚缺乏診斷CIPO的特異性病理標(biāo)準(zhǔn)[22]，因此其臨床診斷較為困難。

五、診斷和鑒別診斷

目前尚缺乏統(tǒng)一的CIPO診斷標(biāo)準(zhǔn)和流程，診斷主要依靠患者的病史特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，屬于排他性診斷。

結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)，建議特發(fā)性CIPO的診斷流程如下：①排除機(jī)械性腸梗阻的臨床證據(jù)；②排查是否為繼發(fā)性CIPO及其相關(guān)病因；③診斷為特發(fā)性CIPO。通過全層腸壁組織標(biāo)本染色以及免疫組化、特殊標(biāo)記等可判斷有無神經(jīng)肌肉病變，從而確定CIPO的病理類型[19]。

需鑒別診斷的疾病包括：①可引起機(jī)械性腸梗阻的疾病如腸套疊、腸扭轉(zhuǎn)、消化道腫瘤等，X線、腹部CT和消化道內(nèi)鏡檢查可幫助排查相關(guān)病因；②繼發(fā)性CIPO，常見病因包括結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎等)、內(nèi)分泌疾病(糖尿病、甲狀腺功能減退)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(帕金森病、小腸神經(jīng)節(jié)病等)、中毒(鉛中毒、真菌中毒等)、藥物(三環(huán)類抗抑郁藥、神經(jīng)節(jié)阻滯劑等)、腫瘤(副腫瘤綜合征)、感染(EB病毒、巨細(xì)胞病毒等)以及電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鈣、低鎂等)[23]。

六、治療

特發(fā)性CIPO的治療原則為：避免不必要的外科手術(shù)，以非手術(shù)治療為主，具體包括胃腸減壓、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、恢復(fù)消化道運(yùn)動功能、防治感染，從而提高患者的生活質(zhì)量。CIPO患者病情復(fù)雜、治療棘手，需要消化內(nèi)科、胃腸外科、營養(yǎng)科、移植外科甚至心理科等多學(xué)科相互協(xié)作、制訂出完整的治療方案[23]，從而幫助患者緩解癥狀、改善預(yù)后。

1. 胃腸減壓：胃腸減壓可緩解腹脹，促進(jìn)消化道協(xié)調(diào)運(yùn)動以及恢復(fù)消化道正常功能。鼻胃管、鼻腸管、肛管排氣以及結(jié)腸鏡減壓均可起到降低腸道壓力的作用，經(jīng)鼻空腸管減壓更為有效。

通過經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃空腸吻合術(shù)(percutaneous endoscopic gastro-jejunostomy)可直接將減壓管經(jīng)造瘺口送至腸腔[24]，并發(fā)癥少、患者耐受性良好，同時(shí)還為腸內(nèi)營養(yǎng)提供了一條優(yōu)質(zhì)通道。另有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)皮內(nèi)鏡下結(jié)腸造瘺術(shù)也可獲得良好的減壓效果[25]。

2. 營養(yǎng)支持：約2/3的CIPO患者合并營養(yǎng)不良或缺乏某種營養(yǎng)素[20]，因此營養(yǎng)支持是治療的基石。腸內(nèi)營養(yǎng)是CIPO患者首選的營養(yǎng)支持途徑；如不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)，則考慮全腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition)，必要時(shí)肌肉注射維生素B12或口服補(bǔ)充葉酸、各類維生素、鈣、鐵等營養(yǎng)素。全腸外營養(yǎng)的并發(fā)癥不容忽視[5]，主要包括肝功能異常、急性胰腺炎、腎小球腎炎、腸道細(xì)菌移位、導(dǎo)管相關(guān)感染和血栓等。

3. 恢復(fù)消化道運(yùn)動功能：促動力藥有助于緩解癥狀、改善進(jìn)食狀況、減少SIBO，藥物包括甲氧氯普胺、紅霉素、多潘立酮、西沙必利、普蘆卡必利等。長期使用紅霉素會出現(xiàn)耐藥性[26]，“輪替療法”(rotating schedule)可能增加療效[5]，具體方法為：連續(xù)使用紅霉素3周后停藥1周，如此循環(huán)，4周為一周期。針灸、胃腸起搏、肉毒桿菌毒素注射的療效尚需更多證據(jù)證實(shí)。

4. 對癥治療：可使用非甾體抗炎藥、三環(huán)類抗抑郁藥(小劑量)、5-羥色胺再攝取抑制劑、γ-氨基丁酸(GABA)類似物等[5]。如疼痛劇烈，可間斷使用阿片類鎮(zhèn)痛藥，但需注意長期使用此類藥物的不良反應(yīng)，主要有藥物依賴、腸道神經(jīng)肌肉功能損害、腸蠕動障礙，還可能出現(xiàn)永久性腹痛(阿片樣物質(zhì)介導(dǎo)的痛覺過敏[27])。阿片受體部分激動劑丁丙諾啡透皮貼劑可緩解兒童CIPO患者的腹痛癥狀[28]。腹腔神經(jīng)干阻滯療法為重度腹痛、阿片類藥物耐藥的CIPO患者提供了新的止痛方案[5]。

5. 防治感染：可用于治療SIBO的抗菌藥物有阿莫西林、甲硝唑、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、利福昔明等，其中利福昔明因全身不良反應(yīng)少，治療SIBO獨(dú)具優(yōu)勢[29]。治療SIBO相關(guān)腹瀉可能會誘發(fā)便秘，進(jìn)而加重CIPO，因此臨床使用抗菌藥物需權(quán)衡利弊。

6. 手術(shù)：腸切除術(shù)很難使CIPO患者獲益[30]，甚至可能發(fā)生術(shù)后腸梗阻。存在以下情況的患者可行剖腹探查術(shù)：內(nèi)科治療無效；IPO與機(jī)械性腸梗阻無法鑒別；確診CIPO的患者腸管極度擴(kuò)張，有穿孔風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)探查時(shí)應(yīng)切取病變腸管行腸壁全層病理檢查以明確病因。手術(shù)方式視具體情況而定，應(yīng)盡量避免切除全部小腸[31-33]。如以胃、十二指腸動力障礙為主，可行迷走神經(jīng)切斷術(shù)、幽門成形術(shù)或胃空腸吻合術(shù)；如以小腸累及為主，可切除擴(kuò)張的無功能腸段，行短路手術(shù)。

局限于結(jié)腸的病變，手術(shù)預(yù)后明顯優(yōu)于彌漫性腸道病變，特發(fā)性CIPO的預(yù)后優(yōu)于繼發(fā)性CIPO[34]。CIPO患兒的手術(shù)目的主要是減少全腸外營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥，尤其是肝功能損害[5]。

小腸移植為罹患全腸外營養(yǎng)嚴(yán)重并發(fā)癥的CIPO患者帶來了希望，適用于藥物或手術(shù)治療全腸外營養(yǎng)并發(fā)癥無效的復(fù)雜CIPO病例。全腸外營養(yǎng)相關(guān)肝衰竭是小腸移植的絕對適應(yīng)證，能顯著延長患者生存期；全腸外營養(yǎng)導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥和短腸綜合征可作為小腸移植的相對適應(yīng)證[35]。根據(jù)胃腸功能受損程度和受累部位，考慮小腸移植或多個(gè)消化道器官聯(lián)合移植[36-38]。

日本學(xué)者統(tǒng)計(jì)了46個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的96例CIPO患者和53例其他嚴(yán)重腸道動力障礙性疾病患者(先天性巨結(jié)腸、巨膀胱小結(jié)腸腸蠕動不良綜合征等)，85%的患者發(fā)生不可逆的腸功能衰竭(全腸外營養(yǎng)超過6個(gè)月)，存活者繼而發(fā)生肝衰竭、多發(fā)中心靜脈血栓形成等嚴(yán)重并發(fā)癥；41%的患者有小腸移植指征[36]。源自腸移植注冊中心的數(shù)據(jù)顯示，2000年起接受小腸移植治療的患者，1年生存率為77%，5年和10年生存率分別為58%和47%[39]。由此可見，小腸移植是治療復(fù)雜CIPO的良好選擇。

七、預(yù)后

由于診斷困難、缺乏規(guī)范治療方案和特效藥物，CIPO患者的總體預(yù)后較差。約60%的CIPO患兒需依賴腸外營養(yǎng)(部分或全部)獲取熱量，約75%的成年患者需長期腸外營養(yǎng)維持治療[40-41]，生活質(zhì)量差。CIPO患者的病死率相當(dāng)高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，病程10年以上的成年患者病死率為20%～30%[41]。中國一項(xiàng)納入10年間共48例CIPO患兒的單中心回顧性研究[42]指出，由于診斷延誤、反復(fù)外科手術(shù)(重復(fù)手術(shù)率達(dá)72.9%)，兒童CIPO患者預(yù)后更差，病死率高達(dá)39.6%。真菌感染與CIPO患兒的死亡顯著相關(guān)。

八、結(jié)語和展望

CIPO是一類臨床罕見且嚴(yán)重的消化道動力障礙性疾病，一些新技術(shù)和新發(fā)現(xiàn)為該病的診治帶來了曙光。基因組學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展為探究CIPO的發(fā)病機(jī)制奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；小腸cine-MRI、消化道內(nèi)鏡檢查和腸壁全層病理檢查為診斷CIPO提供了可靠的依據(jù)。新型促動力藥有助于改善CIPO相關(guān)癥狀、促進(jìn)腸功能恢復(fù)。恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)干預(yù)可提高重癥CIPO患者的生存率。規(guī)范的診斷和及時(shí)治療是管理CIPO、改善患者預(yù)后的核心。關(guān)于CIPO的病理生理學(xué)機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療方案的優(yōu)化，尚需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。