Lp-PLA2聯(lián)合LDL-C預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的預(yù)警意義

賈正常，趙 靜，喬 曉，趙麗春，郭 亭，郭雄偉，路義鵬，耿金鳳，趙俊俊，韓 宇，李麗珍

缺血性腦卒中具有高致殘率、高發(fā)病率、高死亡率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人類的健康，給家庭及社會(huì)帶來(lái)了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化為缺血性腦卒中的重要病理基礎(chǔ)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)為腦血管的危險(xiǎn)因素，目前，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)對(duì)缺血性腦卒中的影響研究不多，Lp-PLA2可促進(jìn)炎性發(fā)生，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展及破裂的過(guò)程，繼而增加缺血性腦卒中發(fā)生、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究探討Lp-PLA2、LDL-C與急性缺血性腦卒中的發(fā)生、進(jìn)展、復(fù)發(fā)的相關(guān)性，以進(jìn)一步為腦卒中的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年1月—2020年1月在我科住院的63例急性腦血管病人作為觀察組，將觀察組再進(jìn)行亞組分組，分為非進(jìn)展組和進(jìn)展組[1]、首發(fā)組和復(fù)發(fā)組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>55歲；腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年《中國(guó)急性缺血性腦血管病診療指南》，并有CT和核磁資料支持診斷。

腦梗死復(fù)發(fā)組納入診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性腦梗死病人基本痊愈或有好轉(zhuǎn)后，原有癥狀和體征加重或出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，經(jīng)腦CT掃描或頭顱磁共振成像檢查提示有新病灶形成或原有病灶擴(kuò)大。腦梗死進(jìn)展組納入標(biāo)準(zhǔn)：急性腦梗死病人起病后 6 h至7 d內(nèi)，經(jīng)臨床干預(yù)后病情仍在進(jìn)行性加重，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分較入院時(shí)增加≥2分。另入選同期于我院門(mén)診就診的有卒中易患因素的非腦卒中病人252例為對(duì)照組。觀察組和對(duì)照組一般人口學(xué)資料和腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 設(shè)計(jì)表格 對(duì)兩組進(jìn)行一般人口學(xué)和相關(guān)危險(xiǎn)因素調(diào)查，對(duì)所有病例進(jìn)行血脂4項(xiàng)、脂蛋白(a)[Lp(a)]和Lp-PLA2檢測(cè)分析；再分析急性腦卒中病人首發(fā)組和復(fù)發(fā)組、進(jìn)展組與非進(jìn)展組各指標(biāo)結(jié)果。構(gòu)建腦卒中預(yù)測(cè)模型，單一因素和聯(lián)合模型，以受試者工作特征曲線(ROC)分析，并計(jì)算曲線下面積(AUC)，分析各種模型的腦卒中預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2.2 LP(a)、Lp-PLA2和血脂檢測(cè)方法 各組病人均于清晨空腹抽取非抗凝血3 mL，于干燥試管保存待測(cè)，在采血后2 h內(nèi)對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行3 500 r/min速度離心10 min，吸取血清或者血漿，應(yīng)用試劑盒檢測(cè)血脂指標(biāo)，包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對(duì)照組Lp-PLA2及血脂水平結(jié)果比較(見(jiàn)表1)

表1 觀察組和對(duì)照組Lp-PLA2及血脂水平比較 (±s)

2.2 復(fù)發(fā)組和首發(fā)組Lp-PLA2及血脂水平比較(見(jiàn)表2)

表2 復(fù)發(fā)組和首發(fā)組Lp-PLA2及血脂水平比較 (±s)

2.2.1 復(fù)發(fā)組和首發(fā)組Lp-PLA2方差齊性檢驗(yàn) Lp-PLA2方差檢驗(yàn)提示F=1.088， Levene 檢驗(yàn)概率P=0.301，故結(jié)果為兩個(gè)樣本方差差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選用第一行的結(jié)果：t=2.954，自由度df=60，雙側(cè)檢驗(yàn)概率P=0.004，表明首發(fā)組和復(fù)發(fā)組在Lp-PLA2上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即復(fù)發(fā)組Lp-PLA2高于首發(fā)組Lp-PLA2，Lp-PLA2越高缺血性腦卒中復(fù)發(fā)可能性越高。詳見(jiàn)表3。

表3 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)組和首發(fā)組Lp-PLA2方差檢驗(yàn)結(jié)果

2.2.2 首發(fā)組和復(fù)發(fā)組LDL-C方差檢驗(yàn) LDL-C方差檢驗(yàn)結(jié)果提示F=4.985， Levene 檢驗(yàn)概率P=0.029，故結(jié)果為兩個(gè)樣本方差差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選用第二行結(jié)果：t=3.183，自由度df=28.422，雙側(cè)檢驗(yàn)的概率P=0.004，表明首發(fā)組和復(fù)發(fā)組在LDL-C上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即復(fù)發(fā)組LDL-C高于首發(fā)組的LDL-C，LDL-C越高缺血性腦卒中復(fù)發(fā)可能性越高。詳見(jiàn)表4。

表4 缺血性腦卒中復(fù)發(fā)組和首發(fā)組LDL-C方差檢驗(yàn)結(jié)果

2.3 進(jìn)展組和非進(jìn)展組Lp-PLA2及血脂水平比較(見(jiàn)表5)

表5 進(jìn)展組和非進(jìn)展組Lp-PLA2及血脂水平比較 (±s)

2.4 不同腦卒中預(yù)測(cè)以及復(fù)發(fā)模型的構(gòu)建和預(yù)測(cè)能力比較 在進(jìn)行缺血性腦卒中和未發(fā)病人群、復(fù)發(fā)和首發(fā)腦卒中病人對(duì)比發(fā)現(xiàn)，LDL-C、Lp-PLA2與急性缺血性腦卒中呈正相關(guān)，其值越高，腦梗死風(fēng)險(xiǎn)越大，兩項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值和進(jìn)展無(wú)明顯相關(guān)性，因此，擬構(gòu)建3種模型預(yù)測(cè)腦卒中，包括上述兩種單一因素和聯(lián)合預(yù)測(cè)。

2.4.1 預(yù)測(cè)發(fā)生急性缺血性腦卒中模型 預(yù)測(cè)模型：log P/(1+P)=0.364X1+0.002X2-2.992；OR值均大于1，為危險(xiǎn)因素，即LDL-C及Lp-PLA2為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，其值越高，罹患缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)越高。詳見(jiàn)表6。

2.4.2 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)急性缺血性腦卒中模型 預(yù)測(cè)模型：log(P/(1+P))=2.282X1+0.001X2-11.699；OR值均大于1，為危險(xiǎn)因素，即LDL-C及Lp-PLA2為復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，其值越高，缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。詳見(jiàn)表7。

表7 預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)模型

OR值越高，危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)越高，通過(guò)對(duì)預(yù)測(cè)發(fā)生模型、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)模型中OR值縱向?qū)Ρ?，得出LDL-C比Lp-PLA2對(duì)缺血性腦卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的影響越大，LDL-C越高，病人發(fā)生缺血性腦卒中及復(fù)發(fā)的可能性越高。

2.5 依據(jù)結(jié)果構(gòu)建模型 依據(jù)結(jié)果分別構(gòu)建3種模型，第一種：LDL-C+Lp-PLA2模型；第二種：LDL-C模型；第三種：Lp-PLA2模型。詳見(jiàn)圖1、圖2。根據(jù)3種模型采用Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，通過(guò)SPSS軟件得出ROC曲線下面積，LDL-C+Lp-PLA2模型ROC曲線下面積越大，敏感度越高，其發(fā)生和復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)意義越大。詳見(jiàn)表8、表9。

圖1 腦卒中發(fā)生各預(yù)測(cè)模型ROC曲線

圖2 腦卒中復(fù)發(fā)各預(yù)測(cè)模型ROC曲線

表8 各預(yù)測(cè)模型對(duì)腦卒中發(fā)生的預(yù)測(cè)情況

3 討 論

缺血性腦卒中發(fā)生率較高，雖然經(jīng)過(guò)規(guī)范化治療，但仍有很高的致殘率及死亡率，因此，對(duì)于臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)，如何能從各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)及檢查中預(yù)測(cè)缺血性腦卒中發(fā)生，以期指導(dǎo)臨床合理安排治療方案，進(jìn)一步降低缺血性腦卒中發(fā)生率以及減少醫(yī)療資源的開(kāi)支。炎癥是缺血性腦卒中病程發(fā)生發(fā)展的核心因素，Lp-PLA2參與其中[2]，具有很強(qiáng)的促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈硬化作用[3-4]，Lp-PLA2水平能較為準(zhǔn)確地反映腦卒中病人病情的嚴(yán)重程度，臨床上已將該項(xiàng)指標(biāo)作為評(píng)估冠心病病人冠狀動(dòng)脈狹窄程度的危險(xiǎn)性預(yù)測(cè)指標(biāo)之一[5]，同時(shí)它作為一種新的炎性標(biāo)記物，能與LDL-C相結(jié)合，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成的各個(gè)階段，在壞死中心、巨噬細(xì)胞、凋亡巨噬細(xì)胞以及易損和破損斑塊中有高度表達(dá)[6]。因此，它不僅是冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)指標(biāo)，還是新的急性缺血性腦卒中危險(xiǎn)標(biāo)志物，在動(dòng)脈粥樣硬化形成、粥樣斑塊內(nèi)中膜厚度和斑塊不穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。但目前很多研究都限于心血管疾病研究中，Lp-PLA2對(duì)于預(yù)測(cè)和診斷缺血性腦卒中的研究甚少[7]。因此，本研究收集臨床數(shù)據(jù)分析Lp-PLA2、LDL-C是否對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)生、進(jìn)展及復(fù)發(fā)有預(yù)警意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生急性缺血性腦卒病人中血清LDL-C、Lp-PLA2水平明顯高于未發(fā)生缺血性腦卒中病人，因此，LDL-C及Lp-PLA2為缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，其值越高，罹患缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)越高。Lp-PLA2、LDL-C對(duì)于急性缺血性腦卒中有明顯預(yù)警意義。LDL-C和動(dòng)脈粥樣硬化及缺血性腦卒中的密切相關(guān)是有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的，Lp-PLA2對(duì)預(yù)測(cè)缺血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展和預(yù)后有重要的臨床價(jià)值，可以作為缺血性腦卒中的預(yù)測(cè)指標(biāo)和評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度以及治療療效觀察的重要指標(biāo)，但此研究只限于一項(xiàng)指標(biāo)的研究[8]。急性腦梗死病人血清Lp-PLA2和LDL-C水平升高，可一定程度反映疾病嚴(yán)重程度，兩者可作為血清標(biāo)志物，在評(píng)估急性腦梗死的病情及預(yù)后中有積極意義[9]。本研究觀察結(jié)果與此觀點(diǎn)相似，但洪衛(wèi)軍等[9]研究中并未進(jìn)行預(yù)測(cè)模型分析和設(shè)計(jì)，本研究表明Lp-PLA2聯(lián)合LDL-C對(duì)于急性缺血性腦血管病急性發(fā)生和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)具有較高敏感度和特異度，可以提前為來(lái)診病人進(jìn)行預(yù)警，及時(shí)做好腦血管病的早期預(yù)防。

Lp(a)主要受LPA基因調(diào)控，具有明顯的種族差異，是一種低密度脂蛋白類似顆粒，目前已證實(shí)高Lp(a)血清水平是心血管疾病的致病因素，其可能通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，影響纖溶系統(tǒng)功能發(fā)揮作用。Lp(a)與缺血性腦卒中存在相關(guān)性，尤其在青年腦卒中人群中，但目前結(jié)論仍不統(tǒng)一。本研究的最初階段擬預(yù)測(cè)Lp(a)和Lp-PLA2兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)腦卒中的預(yù)警指標(biāo)，但是通過(guò)分析數(shù)據(jù)得出Lp(a)在兩組對(duì)比中，無(wú)論進(jìn)展組還是復(fù)發(fā)組均無(wú)明顯差異。但是也并不代表此項(xiàng)指標(biāo)無(wú)意義，需要在以后的工作中積累更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和總結(jié)。

本研究結(jié)果顯示，Lp-PLA2、LDL-C對(duì)急性缺血性腦卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)有預(yù)警意義，且Lp-PLA2、LDL-C越高，缺血性腦卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的概率越高，其中LDL-C比Lp-PLA2對(duì)缺血性腦卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的影響更大。LDL-C與Lp-PLA2聯(lián)合模型對(duì)缺血性腦卒中的預(yù)警意義較LDL-C更大。因此，臨床上可通過(guò)這兩項(xiàng)數(shù)據(jù)聯(lián)合進(jìn)一步指導(dǎo)治療方案。LDL-C、Lp-PLA2與缺血性卒中的進(jìn)展暫無(wú)明顯相關(guān)性，Lp(a)尚不能證明其對(duì)缺血性腦卒中的預(yù)警意義，仍需要進(jìn)一步研究。

本研究也存在一定局限性如樣本量偏小，入組病人存在基礎(chǔ)疾病較多，導(dǎo)致結(jié)論可能存在偏倚，后期將繼續(xù)積累更多數(shù)據(jù)資料，提供有價(jià)值依據(jù)，以期對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)早期預(yù)防診療提供依據(jù)。