心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉對老年急性腦梗死病人腦神經(jīng)損傷和NF-κB通路的影響

毛佳穎，張 斌，馬 莉

急性腦梗死是常見的心腦血管疾病，以中老年病人為主要發(fā)病群體，具有高發(fā)病率，高致殘率和高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。急性腦梗死由于病情發(fā)展較快，若得不到及時治療，常常出現(xiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重危及病人生命。目前治療方面無特效藥，以改善梗死部位血液灌注，緩解損傷神經(jīng)為主要治療目的[1]。西醫(yī)治療雖然能夠取得一定療效，但長期使用會給病人帶來一定的毒副作用，而中醫(yī)中藥治療急性腦梗死取了較好的療效，已經(jīng)受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注[2-3]。核因子-κB(NF-κB)是一種多向轉(zhuǎn)錄因子，由多個不同亞基構(gòu)成，在細(xì)胞分化和凋亡過程中具有重要的作用。在急性腦梗死病人研究中發(fā)現(xiàn)，NF-κB在促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。本研究觀察心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉對老年急性腦梗死的臨床療效及NF-κB信號通路的抑制作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2018年12月在我院診治的急性腦梗死病人130例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為觀察組和對照組，每組65例。觀察組，男41例，女24例，年齡60～80(71.81±7.34)歲；發(fā)病時間7～65(34.91±5.16)h；合并疾?。焊哐獕翰?8例，冠心病21例，糖尿病31例，高脂血癥35例。對照組，男39例，女26例；年齡60～80(71.08±8.16)歲；發(fā)病時間7 ～65 (35.28±6.94)h；合并疾?。焊哐獕翰?5例，冠心病22例，糖尿病29例，高脂血癥37例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病人均有神經(jīng)缺損的癥狀和體征，頭顱CT或核磁共振成像(MRI)檢查確診為急性腦梗死；病人或家屬均簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知功能障礙或者精神性疾病的病人；意識不清者；心、肝、腎等重要臟器功能不全；病人依從性很差；藥物過敏者。兩組年齡、性別、病程、合并疾病等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組病人入院后給予吸氧、脫水、降低顱壓、抗凝、抑制血小板聚集和營養(yǎng)神經(jīng)等治療，并根據(jù)病人情況予以降壓、降糖和降脂等治療。對照組予以依達(dá)拉奉注射液(國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：1604575)30 mg加入100 mL生理鹽水中，在30 min內(nèi)輸注完畢，每日2次，2周為1個療程，共觀察2個療程。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以心腦寧膠囊(貴州安泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：1600108-789)1.35 g口服，每日3次，2周為1個療程，連續(xù)觀察2個療程。

1.2.2 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 治療4周后進(jìn)行療效評價。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分對神經(jīng)功能缺損進(jìn)行評價[4]。神經(jīng)功能缺損≥91%為基本痊愈；神經(jīng)功能缺損46%～90%為顯效；神經(jīng)功能缺損18%～45%為有效；神經(jīng)功能缺損<18%為無效；神經(jīng)功能缺損增加超過18%為惡化。

1.2.3 腦梗死面積及量表評定 腦梗死面積：病人入院后和治療4周后依據(jù)CT掃描結(jié)果，根據(jù)Pulitono提出的腦梗死體積計(jì)算方法，腦梗死體積=長×寬×CT掃描層數(shù)×層厚/2。日常生活能力量表(ADL)：評分中共有14個項(xiàng)目，每個項(xiàng)目1～4分，總分14～56分，分?jǐn)?shù)越高，表明神經(jīng)缺損程度越嚴(yán)重。蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分：根據(jù)設(shè)計(jì)共計(jì)有11個項(xiàng)目(延遲回憶、抽象、定向、詞語流暢性、句子復(fù)述、記憶、注意、命名、立方體視空間技能、鐘表視空間技能和交替連線測驗(yàn))，得分范圍為0～30分，分值越高，表明認(rèn)知能力越好。

1.2.4 血液標(biāo)本留取與指標(biāo)測定 治療前和治療后4周清晨抽取靜脈血3 mL，在常溫下靜置1 h后，放入離心機(jī)中離心，速度4 000 r/min，半徑為13.5 cm，離心時間為15 min，將上清液保存在-80 ℃的冰箱中，待各種指標(biāo)檢測。血液黏度采用貝克曼血液分析儀進(jìn)行檢測；神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100β、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、NF-κB、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1β的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測，試劑盒采用美國羅氏公司的配套試劑盒。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后臨床療效及治療前后腦梗死面積、ADL評分、MoCA評分、血液黏度、腦神經(jīng)營養(yǎng)因子(包括NSE、S100β和BDNF)、NF-κB、TNF-α和IL-1β水平變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.31%，對照組總有效率為76.92%，觀察組明顯優(yōu)于對照組(χ2=4.786，P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后腦梗死面積、ADL評分和MoCA評分比較 兩組治療前腦梗死面積、ADL評分和MoCA評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后腦梗死面積和ADL評分較治療前明顯降低(P<0.01)，MoCA評分較治療前明顯升高(P<0.01)，觀察組較對照組升高或者降低更為明顯(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后腦梗死面積、ADL評分和MoCA評分比較 (±s)

2.3 兩組治療前后血液黏度指標(biāo)比較 兩組治療前全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，觀察組較對照組降低更為明顯(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液黏度指標(biāo)比較 (±s)

2.4 兩組治療前后腦神經(jīng)營養(yǎng)因子變化 兩組治療前NSE、S100β和BDNF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組NSE、S100β水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組較對照組比較降低更加明顯(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后腦神經(jīng)營養(yǎng)因子變化比較 (±s)

2.5 兩組治療前后血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平變化 兩組治療前血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，而觀察組較對照組降低更加明顯(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清NF-κB、TNF-α和IL-1β水平變化比較 (±s)

3 討 論

急性腦梗死時腦部血液供應(yīng)中斷導(dǎo)致腦組織缺血缺氧狀態(tài)，供應(yīng)腦部血液動脈易出現(xiàn)血栓形成，導(dǎo)致血管管腔狹窄，腦組織缺血部位神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)雖完整，但功能出現(xiàn)喪失狀態(tài)，一旦再出現(xiàn)缺血再灌注損傷，可加重病情，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。對于此類疾病的治療主要以維持生命體征，預(yù)防并發(fā)癥和控制危險因素等治療為主，主要包括抗凝、抑制血小板聚集和保護(hù)神經(jīng)功能等治療[3]。依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效的自由基清除劑，也是神經(jīng)功能的新型保護(hù)劑，用藥后能夠有效預(yù)防腦細(xì)胞的突變和死亡，抑制黃嘌呤氧化酶的活性，有助于清除機(jī)體自由基，對保護(hù)神經(jīng)功能具有重要作用[5]。同時依達(dá)拉奉具有明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，清除自由基和保護(hù)血腦屏障，對腦梗死和腦水腫等功能具有明顯的改善作用[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效與對照組比較有明顯提高，對腦梗死面積、ADL評分具有明顯降低，對MoCA評分具有明顯提高，說明心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉能夠促進(jìn)急性腦梗死面積愈合，減少神經(jīng)功能損傷和提高病人認(rèn)知能力。本研究還發(fā)現(xiàn)，心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死，與對照組比較能夠緩解機(jī)體血液黏度，心腦寧膠囊能夠促進(jìn)急性腦梗死恢復(fù)，其機(jī)制可能與心腦寧膠囊組成成分有關(guān)[7-9]，組方中有丹參、銀杏葉、薤白、小葉黃楊、大果木姜子等，其中丹參具有抑制血栓形成，促進(jìn)組織修復(fù)，改善心肌功能，保護(hù)肝臟作用，具有明顯抗氧化，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能；銀杏葉由黃酮類和二萜內(nèi)脂類組成，具有抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、解除血管痙攣等作用，對大腦具有保護(hù)作用；薤白主要含有甾體皂苷、氮化合物和多糖等，主要藥理作用為降脂、抗炎抗菌、促進(jìn)血液循環(huán)、抗栓和增強(qiáng)免疫力等；小葉黃楊主要成分谷甾醇和豆甾醇等，具有降脂作用；大果木姜子具有改善內(nèi)臟平滑肌、血液流變學(xué)，增加局部組織氧供，清除自由基等功能。心腦寧膠囊能夠促進(jìn)腦梗死病情恢復(fù)，改善血液黏度，調(diào)節(jié)血脂代謝，緩解神經(jīng)功能的損傷，促進(jìn)認(rèn)知能力的恢復(fù)。

本研究顯示，心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死，能夠降低機(jī)體NSE、S100β水平。S100β是一種具有廣泛生物活性的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞增殖、分化和凋亡的過程中具有重要作用，急性腦梗死發(fā)生時，神經(jīng)細(xì)胞中的S100β蛋白滲入到血液中，并與腦損傷程度和與否具有密切的聯(lián)系[10]。BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，與酪氨酸激酶受體結(jié)合后起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，在急性腦梗死時有大量的BDNF分泌，對神經(jīng)元的存活、分化和修復(fù)具有重要作用[11]。急性腦梗死時神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NSE釋放進(jìn)入腦脊液，并與腦組織損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是腦損傷嚴(yán)重程度的標(biāo)記物[12]。心腦寧膠囊對腦梗死病人具有促進(jìn)愈合作用，同時可降低機(jī)體NSE、S100β水平。

本研究顯示，心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死能夠降低機(jī)體NF-κB、TNF-α和IL-1β水平?，F(xiàn)已知急性腦梗死時腦組織缺血缺氧，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，氧自由基和鈣超載激活NF-κB，NF-κB可以通過多種細(xì)胞因子激活，引起神經(jīng)細(xì)胞損傷。炎癥反應(yīng)是腦梗死后的重要病理生理改變，激活機(jī)體產(chǎn)生大量的炎性因子，最終導(dǎo)致炎癥瀑布反應(yīng)，致腦神經(jīng)細(xì)胞損傷[13]。在此過程中NF-κB作為轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，參與炎癥各個階段的調(diào)控，包括TNF-α和IL-1等細(xì)胞因子等。IL-1β是炎癥中的重要細(xì)胞因子，介導(dǎo)了炎癥的重要過程，在急性腦梗死病人中血漿IL-1β水平明顯升高，并且與急性腦梗死嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，IL-1β在急性腦梗死發(fā)病過程具有重要作用[14]。TNF-α是反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)，是動脈粥樣硬化的重要危險因素，TNF-α和IL-1β與NF-κB結(jié)合后，誘導(dǎo)NF-κB活化和基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而上調(diào)TNF-α和IL-1β等細(xì)胞因子的表達(dá)，形成炎癥的放大效應(yīng)，導(dǎo)致急性腦梗死病情的惡化[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死后，能夠降低機(jī)體NF-κB、TNF-α和IL-1β水平，心腦寧膠囊治療后可提高急性腦梗死的臨床療效，可能與抑制NF-κB細(xì)胞信號通路有一定的聯(lián)系。

心腦寧膠囊聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對老年急性腦梗死療效顯著，可降低血液黏度，緩解神經(jīng)功能損傷，其機(jī)制可能與抑制NF-κB信號通路等有關(guān)。