高血壓病人巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子與胰島素抵抗和腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

齊曉貴，杜艷華，徐海波，辛鳳萍

高血壓是發(fā)病率最高的一種心血管疾病，亦是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[1]。迄今為止，關(guān)于高血壓的具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，關(guān)于高血壓發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、腎臟水鈉潴留以及胰島素抵抗等方面[2]。胰島素抵抗可能是高血壓發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)[3]，因此，針對(duì)高血壓病人和胰島素抵抗的研究具有臨床意義，亦是當(dāng)今心血管研究的熱點(diǎn)。另有研究報(bào)道顯示，高血壓本身造成靶器官損害，其核心為內(nèi)皮功能障礙以及隨后進(jìn)展為動(dòng)脈粥樣硬化，繼而引發(fā)一系列的心腦血管意外以及腎功能損害等，提示了高血壓病人可能早期存在腎功能損害[4]。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)是臨床上一種前炎性因子，有多項(xiàng)研究報(bào)道證實(shí)，MIF可在一定程度促進(jìn)胰島素抵抗的增加，繼而降低胰島B細(xì)胞功能，可能與胰島素抵抗以及腎功能損害存在密切相關(guān)[5]。鑒于此，本研究通過(guò)分析MIF與高血壓胰島素抵抗、腎功能指標(biāo)的相關(guān)性，旨在為臨床高血壓的防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年2月—2019年2月我院收治的原發(fā)性高血壓病人100例作為病變組。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有納入對(duì)象均符合2005年《中國(guó)老年高血壓管理指南2019》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；入院前未接受任何相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急慢性感染疾病，自身免疫系疾病，惡性腫瘤疾病者；肝、肺等重要臟器功能發(fā)生病變者；無(wú)法正常交流溝通或伴有精神疾病者；正參與其他研究者。其中男59例，女41例，年齡34～82(62.32±8.12)歲；高血壓分級(jí)1級(jí)48例，2級(jí)27例，3級(jí)25例。另選取同期于我院接受體檢的健康人員100名作為對(duì)照組，其中男57名，女43名，年齡32～84(62.04±8.20)歲。兩組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得納入對(duì)象同意，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 MIF水平檢測(cè)：采集病人清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，置于肝素鋰抗凝離心管內(nèi)，于3 000 r/min進(jìn)行時(shí)長(zhǎng)10 min處理，取上清。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，具體操作以試劑盒說(shuō)明書為準(zhǔn)。胰島素相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)：空腹血漿胰島素(FPI)、空腹血糖(FPG)、胰島素敏感指數(shù)(IAI)，其中FPI通過(guò)放射免疫法檢測(cè)，F(xiàn)PG以葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，IAI計(jì)算公式為將FPI和FPG乘積的倒數(shù)轉(zhuǎn)化成自然對(duì)數(shù)。腎功能指標(biāo)水平檢測(cè)：血、尿β2微球蛋白(β2-MG)、尿微量白蛋白(MAU)以及尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)。其中血、尿β2-MG水平通過(guò)放射免疫法檢測(cè)，相關(guān)試劑盒購(gòu)自中國(guó)原子能科學(xué)研究院同位素所。MAU通過(guò)速率散射比濁法檢測(cè)，具體操作務(wù)必以試劑盒為準(zhǔn)，相關(guān)試劑盒購(gòu)自Beckman公司。尿NAG水平通過(guò)全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組MIF水平、各項(xiàng)胰島素抵抗指標(biāo)水平、腎功能指標(biāo)水平，分析高血壓病人MIF與高血壓胰島素抵抗、腎功能的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組MIF水平比較 病變組MIF水平為(42.01±4.33)ng/L，高于對(duì)照組的(18.68±2.30)ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=47.584，P<0.001)。

2.2 兩組胰島素抵抗指標(biāo)水平 病變組FPI水平高于對(duì)照組，而IAI水平低于對(duì)照組(均P<0.05)；兩組FPG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組胰島素抵抗指標(biāo)水平比較 (±s)

2.3 兩組腎功能指標(biāo)水平比較 病變組血β2-MG、尿β2-MG、MAU、尿NAG水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組腎功能指標(biāo)水平比較 (±s)

2.4 高血壓病人MIF與胰島素抵抗、腎功能的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析：高血壓病人MIF與FPI、血β2-MG、尿β2-MG、MAU、尿NAG均呈正相關(guān)，而與IAI呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 高血壓病人 MIF與高血壓胰島素抵抗、腎功能的相關(guān)性分析

3 討 論

隨著近年來(lái)人們生活水平的不斷提高以及飲食習(xí)慣的改變，加之人口老齡化問(wèn)題的日益凸顯，高血壓的發(fā)病率正呈逐年升高趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[7-9]。因此，如何有效防治高血壓顯得尤為重要。近年來(lái)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)可能在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[10-11]，其中持續(xù)的血管內(nèi)皮慢性炎癥反應(yīng)會(huì)引起動(dòng)脈內(nèi)皮功能的喪失以及一氧化氮釋放功能的降低，繼而引發(fā)進(jìn)行性全身血管收縮，使血壓居高不下[12-13]。其中MIF是由115個(gè)氨基酸殘基組成的相對(duì)分子質(zhì)量為12 500的一種蛋白質(zhì)，存在由α鏈與β鏈組成的三維結(jié)構(gòu)。大量研究報(bào)道顯示，MIF并不屬于已發(fā)現(xiàn)的任何細(xì)胞因子家族，而是集細(xì)胞因子、激素、酶以及生長(zhǎng)因子特性于一身的一種多效能蛋白分子，具有多樣生物活性，參與了炎癥、免疫過(guò)程，并在其中發(fā)揮著中心樞紐的作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，病變組MIF水平高于對(duì)照組(P<0.05)。韓建勤等[15-16]研究C反應(yīng)蛋白與MIF在原發(fā)性高血壓危險(xiǎn)分層中的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，觀察組MIF水平為(41.85±4.28)ng/L，相較對(duì)照組的(18.71±4.27)ng/L較高。 MIF在高血壓病人血清中存在明顯高表達(dá)，可能參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。MIF屬于固有性免疫中樞調(diào)節(jié)因子之一，其主要作用在于抑制巨噬細(xì)胞的移動(dòng)以及促進(jìn)第Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)過(guò)程中的巨噬細(xì)胞聚集，同時(shí)有效促進(jìn)巨噬細(xì)胞生成、釋放白細(xì)胞介素-1、一氧化氮以及腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子，并經(jīng)由上述因子發(fā)揮促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化損傷的作用，促進(jìn)了高血壓的發(fā)生、發(fā)展。其中胰島素抵抗主要是指組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，繼而引起血漿葡萄糖濃度明顯升高，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌大量的胰島素，并形成惡性循環(huán)。本研究結(jié)果表明，病變組FPI水平高于對(duì)照組，而IAI水平低于對(duì)照組(P<0.01)，兩組FPG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明高血壓病人存在明顯胰島素抵抗；胰島素抵抗會(huì)激活α腎上腺能受體，促使血管收縮，導(dǎo)致血壓的升高。同時(shí)，胰島素抵抗會(huì)影響RAAS，RAAS在機(jī)體血壓、血容量的調(diào)節(jié)以及電解質(zhì)平衡中起著至關(guān)重要的作用，正常情況下胰島素可有效拮抗RAAS主要效應(yīng)物的收縮血管作用。而在胰島素抵抗時(shí)上述作用降低，使得血管緊張素Ⅱ舒縮平滑肌作用無(wú)法得到有效抑制，最終導(dǎo)致血壓升高。此外，胰島素抵抗時(shí)會(huì)影響細(xì)胞電解質(zhì)的平衡，進(jìn)一步引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的明顯升高，血管收縮，增加了周圍血管阻力，最終導(dǎo)致血壓增高。另有研究報(bào)道顯示，胰島素對(duì)于腎小管鈉的重吸收具有調(diào)節(jié)作用，正常生理狀況下，胰島素對(duì)近曲小管的鈉重吸收發(fā)揮抑制作用，并促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管的鈉重吸收，增加腎小球?yàn)V過(guò)率。而當(dāng)胰島素抵抗時(shí)近曲小管鈉重吸收增加，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，引起水鈉潴留，最終導(dǎo)致血壓升高[17]。

另外，本研究結(jié)果顯示病變組血β2-MG、尿β2-MG、MAU、尿NAG水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)。其中血β2-MG主要是用以反映腎小球?yàn)V過(guò)率的有效指標(biāo)，而尿β2-MG和尿NAG有效反映腎小管功能，MAU則是反映機(jī)體腎小球?yàn)V過(guò)功能的敏感指標(biāo)。提示高血壓病人存在一定程度的腎功能損傷。高血壓病人普遍伴有不同程度的腎小動(dòng)脈硬化，且存在糖脂代謝的異常，因而促進(jìn)了腎小動(dòng)脈硬化，對(duì)腎臟功能造成損傷。同時(shí)，胰島素抵抗可能會(huì)對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)造成直接的影響，引起腎缺血，進(jìn)一步致使腎小球、腎小管出現(xiàn)功能損害。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析：高血壓病人MIF與FPI、血β2-MG、尿β2-MG、MAU、尿NAG均呈正相關(guān)關(guān)系，而與IAI呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。高血壓病人MIF水平可能和胰島素抵抗以及腎功能損害存在密切相關(guān)。臨床工作中通過(guò)檢測(cè)MIF水平，繼而指導(dǎo)臨床治療方案的制定。

高血壓病人MIF和胰島素抵抗、腎功能密切相關(guān)，臨床上對(duì)MIF水平進(jìn)行檢測(cè)，可能有助于判斷高血壓病人的胰島素抵抗以及腎功能損害程度與MIF的關(guān)系研究。