冠狀動(dòng)脈給予尼可地爾及替羅非班對(duì)急性STEMI病人PPCI后心肌灌注的改善作用

楊冠蕊，張竹林，張麗貞

急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)是危害極其嚴(yán)重的心血管急癥，直接冠狀動(dòng)脈介入(PPCI)是實(shí)現(xiàn)急性STEMI病人早期再灌注治療、提高生存率最直接有效的手段[1]。研究顯示，10%～40%的STEMI病人在PPCI后會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象[2]，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后。無復(fù)流指在沒有任何冠狀動(dòng)脈痙攣或夾層的情況下再通心外膜冠狀動(dòng)脈血流減少、心肌組織未能獲得正常灌流的現(xiàn)象，是冠狀動(dòng)脈介入治療的嚴(yán)重并發(fā)癥。冠狀動(dòng)脈無復(fù)流的預(yù)防重于治療[3]，預(yù)防冠狀動(dòng)脈無復(fù)流的藥物主要有血管擴(kuò)張劑及抗血小板聚集藥物[4]，然而目前仍無療效確切的方案。本研究針對(duì)目前預(yù)防無復(fù)流的兩大類藥物提出一種聯(lián)合用藥的方法，STEMI病人PPCI術(shù)前冠狀動(dòng)脈內(nèi)予以替羅非班及尼可地爾，評(píng)估聯(lián)合用藥對(duì)PPCI術(shù)后心肌灌注的改善情況及主要不良心腦血管事件(MACCE)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年10月—2018年9月在山西省心血管病醫(yī)院接受PPCI術(shù)的急性STEMI病人300例，簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷為急性STEMI，包括發(fā)病 12 h 內(nèi)(或發(fā)病 12～24 h 仍伴有胸痛或持續(xù)性ST段抬高或新發(fā)左束支阻滯)的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周進(jìn)行過溶栓治療，或長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物者；②1個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性出血，或有嚴(yán)重外傷或行外科大手術(shù)者；③血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，存在出血傾向，或有凝血功能障礙者；④嚴(yán)重肝、腎功能障礙者(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>正常上限3倍，肌酐>225 μmol/L)；⑤有嚴(yán)重疾病預(yù)計(jì)壽命不足1年者；⑥對(duì)替羅非班、尼可地爾、造影劑過敏的病人。

1.2 分組情況 采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組病人隨機(jī)分為試驗(yàn)組(148例)和對(duì)照組(152例)。試驗(yàn)組病人在導(dǎo)絲通過閉塞血管后通過指引導(dǎo)管于冠狀動(dòng)脈內(nèi)予以尼可地爾(每支12 mg，北京四環(huán)科寶制藥有限公司)4 mg、替羅非班10 μg/kg(每支12.5 mg，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)。對(duì)照組以同樣的方法注射相等液量的生理鹽水。

1.3 研究方法 收集病人一般情況，包括性別、年齡、身高、體重、吸煙史，既往高血壓病、糖尿病、高脂血癥病史，記錄癥狀發(fā)作至血管開通時(shí)間。所有病人行PPCI，根據(jù)罪犯血管血栓負(fù)荷、臨床情況，由術(shù)者決定是否行血栓抽吸術(shù)及支架植入術(shù)。所有病人入院行心電圖檢查，檢測(cè)血糖、血脂、腎功能、心肌酶、氨基末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，評(píng)估心功能Killip分級(jí)，術(shù)后復(fù)查心電圖，檢測(cè)心肌酶峰值、NT-proBNP水平，行超聲心動(dòng)圖檢查。記錄病人PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈校正后的TIMI幀數(shù)(CTFC)、TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC)及心電圖回落。CTFC為造影劑達(dá)到冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端標(biāo)志終點(diǎn)所需記錄膠片的數(shù)目，較長(zhǎng)的左冠狀動(dòng)脈TIMI幀數(shù)除以1.7。TMPFC為TIMI心肌灌注幀數(shù)，第一幀(F1)定義為靶血管遠(yuǎn)段供血區(qū)心肌開始顯影時(shí)的幀數(shù)，最后一幀(F2)定義為對(duì)比劑或心肌顯影消失時(shí)的幀數(shù)。計(jì)算方法：TMPFC=F2-F1(15 幀/s)或TMPFC=(F2-F1)×2(30幀/s)，TMPFC測(cè)量時(shí)左前降支和左回旋支采用足側(cè)左前斜位，右冠狀動(dòng)脈采用頭側(cè)左前斜位。所有病人隨訪3個(gè)月，觀察MACCE發(fā)生情況：心源性死亡、再次靶血管血運(yùn)重建[包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)]、非計(jì)劃心力衰竭住院、出血、再次梗死。心電圖回落指PCI術(shù)后15 min內(nèi)的心電圖較入院第一份心電圖抬高的ST段回落≥50%。PCI后即刻檢測(cè)CK-MB，之后每3 h采集直到CK-MB出現(xiàn)峰值并開始下降。出血按照美國出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化出血定義判定[5]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料及再灌注時(shí)間比較 兩組年齡、性別、吸煙、再灌注時(shí)間及合并高血壓病、糖尿病、高脂血癥、既往冠心病病史比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組基線資料及再灌注時(shí)間比較

2.2 兩組合并用藥情況 兩組術(shù)前均予以阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg頓服，術(shù)后阿司匹林100 mg，每日1次口服；氯吡格雷75 mg，每日1次口服，或者替格瑞洛90 mg，每日2次口服。所有病人予以阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1片口服，或瑞舒伐他汀10 mg，每晚1片口服。病人PCI術(shù)后根據(jù)情況使用低分子肝素抗凝，根據(jù)指南使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、螺內(nèi)酯，結(jié)合病人個(gè)體情況制定應(yīng)用劑量等。

2.3 兩組血生化、心功能、心臟彩超結(jié)果比較 兩組肌酐、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)前兩組NT-proBNP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，CK-MB峰值試驗(yàn)組術(shù)后明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組術(shù)后心臟彩超左室舒張末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)、Killip分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組血生化、心功能、心臟彩超指標(biāo)比較 (±s)

2.4 兩組冠狀動(dòng)脈介入情況 兩組罪犯血管、冠狀動(dòng)脈多支病變、側(cè)支循環(huán)形成、支架植入及血栓抽吸情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但CTFC、TMPFC試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，心電圖回落試驗(yàn)組明顯多于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心電圖回落等指標(biāo)比較

①應(yīng)用Fisher確切概率法。

2.5 兩組MACCE發(fā)生情況 隨訪3個(gè)月，兩組發(fā)生心源性死亡、再次血運(yùn)重建、心力衰竭住院、出血、再次梗死事件比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組因心力衰竭住院率略低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.423)。試驗(yàn)組有3例出血，對(duì)照組有4例出血，均為BARC 1～2級(jí)出血，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表4。

表4 兩組MACCE發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

STEMI病人出現(xiàn)無復(fù)流會(huì)導(dǎo)致心肌梗死愈合不良，左心室衰竭增加，心臟重塑不良，增加死亡率[5]，被認(rèn)為是STEMI治療的一個(gè)新挑戰(zhàn)[6]。冠狀動(dòng)脈無復(fù)流發(fā)生機(jī)制包括缺血損傷、再灌注損傷、遠(yuǎn)端微血管栓塞及微循環(huán)易感性，其中缺血再灌注損傷是無復(fù)流的病理生理學(xué)核心[7]。中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)指出：推薦冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類、硝普鈉、腺苷等藥物，可能有助于預(yù)防或減輕無復(fù)流，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)[8]。但目前臨床上仍無一個(gè)簡(jiǎn)明易行、可靠的預(yù)防無復(fù)流的辦法。預(yù)防冠狀動(dòng)脈無復(fù)流的措施有機(jī)械性治療和藥物治療[9-12]。機(jī)械性治療包括血栓抽吸、遠(yuǎn)端過濾裝置、缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后處理、誘導(dǎo)性低溫等[13-15]。多項(xiàng)研究顯示，冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用溶栓藥物、血小板糖蛋白受體拮抗劑、腺苷、鈣離子拮抗劑、硝酸甘油、尼可地爾、硝普鈉、阿西單抗等藥物有助于預(yù)防無復(fù)流[7，9-12，14]，但研究結(jié)果不一致。

STEMI病人行PPCI時(shí)，破損斑塊的脂質(zhì)殘?jiān)?、?nèi)皮碎片及血栓微栓子可直接阻塞微血管，激活血小板聚集，進(jìn)而形成微血栓，同時(shí)微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腫脹，進(jìn)而引起微血管收縮、痙攣、管腔狹窄。替羅非班是血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，阻斷血小板的交聯(lián)及聚集。尼可地爾是ATP 敏感性鉀通道開放劑，同時(shí)具有類硝酸酯類作用，可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微循環(huán)及阻力血管[9]。多項(xiàng)研究顯示，冠狀動(dòng)脈和(或)靜脈應(yīng)用尼可地爾可以降低心肌梗死病人無復(fù)流事件的發(fā)生率[16-17]，急性 STEMI病人 PPCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流，予以微導(dǎo)管內(nèi)注射尼可地爾聯(lián)合替羅非班，術(shù)后靜脈持續(xù)給藥24 h可改善心肌灌注分級(jí)和心功能[18]。

本研究為單中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，通過對(duì)行PPCI的STEMI病人術(shù)前予以冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班加尼可地爾，預(yù)防微循環(huán)血栓形成及微血管收縮、痙攣，改善心肌灌注，保護(hù)心肌細(xì)胞，進(jìn)而改善STEMI病人預(yù)后。研究以CTFC作為評(píng)估心外膜血流的指標(biāo)，較TIMI分級(jí)更客觀、準(zhǔn)確，并采用TMPFC評(píng)價(jià)心肌組織灌注水平。TMPFC是一種新型定量評(píng)估心肌灌注的指標(biāo)，有一定的指導(dǎo)預(yù)后價(jià)值[19]。本研究顯示經(jīng)過替羅非班加尼可地爾預(yù)處理的病人PPCI術(shù)后得到更好的心外膜冠狀動(dòng)脈血流及心肌組織灌注，試驗(yàn)組術(shù)后病人心肌酶峰值、NT-proBNP值低于對(duì)照組，心電圖ST段回落率高于對(duì)照組，提示心肌損傷小于對(duì)照組。隨訪3個(gè)月MACCE比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也可能與樣本量小、隨訪時(shí)間短有關(guān)。

STEMI病人PPCI術(shù)前冠狀動(dòng)脈內(nèi)予以替羅非班加尼可地爾可明顯改善PPCI術(shù)后心外膜冠狀動(dòng)脈血流及心肌灌注情況，此方案簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便，可操作性強(qiáng)。