參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭合并室性心律失常的Meta分析

茍春麗，賀 秀，劉永銘

心力衰竭是多數(shù)器質(zhì)性心臟病發(fā)展的嚴(yán)重和終末階段，是心血管疾病最常見的死因之一。心力衰竭病人一半以上死于不可逆轉(zhuǎn)的泵衰竭，另有約1/3的病人死于心律失常、猝死，其中最常見的致死性心律失常為室性心律失常[1]。在心力衰竭的發(fā)展過(guò)程中，隨著室性心律失常的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度的增加，心力衰竭程度也更加嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致死亡。因此，治療心力衰竭的過(guò)程中，在改善心功能、延緩心肌重構(gòu)的同時(shí)，應(yīng)重視心律失常的防治，尤其是對(duì)室性心律失常的防治。目前，臨床用于治療心律失常的藥物種類較多，包括Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類、Ⅳ類經(jīng)典抗心律失常藥物，但這些藥物在抗心律失常的同時(shí)存在不同程度的不良反應(yīng)。近年來(lái)，相關(guān)研究表明參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合抗心律失常藥物胺碘酮可改善室性心律失常及心功能情況，且減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但對(duì)其治療心力衰竭并室性心律失常的療效及安全性缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。本研究就兩者聯(lián)合用藥對(duì)心力衰竭并室性心律失常的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床研究提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為心力衰竭并室性心律失常病人；②干預(yù)措施：在基礎(chǔ)疾病常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組給予參松養(yǎng)心膠囊+胺碘酮治療，對(duì)照組給予胺碘酮治療；③隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)；④觀察指標(biāo)：臨床有效率，包括室性心律失常(主要為室性早搏、短陣室速)、心功能改善情況等；QT離散程度(QTd)、血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心力衰竭未合并室性心律失常的研究；②心力衰竭合并其他心律失常類型的研究；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或無(wú)法獲取全文的研究；④對(duì)照組及觀察組使用治療方案之外的其他抗心律失常藥物的研究；⑤有先天性心臟病及嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者的研究；⑥重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 檢索策略 以主題詞或與自由詞相結(jié)合的方式通過(guò)計(jì)算機(jī)在 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方)進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括：“參松養(yǎng)心膠囊”“胺碘酮”或“可達(dá)龍”“心力衰竭”“室性心律失?！被颉笆倚栽绮被颉笆倚孕膭?dòng)過(guò)速”“短陣室速”。英文檢索詞包括：“Shensongyangxin capusle”“amiodarone”“heart failure”“ventricular arrhythmia”“ventricular tachycardia”。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2018年10月20日。

1.4 資料提取及質(zhì)量評(píng)估 由兩位研究人員按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)完成文獻(xiàn)篩選，當(dāng)意見不一致時(shí)通過(guò)兩位研究人員討論解決。提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、 美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、觀察組與對(duì)照組的干預(yù)方法、治療周期、觀察指標(biāo)。對(duì)納入的研究參照Cochrane5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 RevMan 5.3軟件，以比值比(OR)、均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)均方差(SMD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，當(dāng)研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，需要進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源時(shí)采用亞組分析；I2<50%采用固定效應(yīng)模型。用漏斗圖分析判斷納入研究是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)113篇，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要和全文，最終納入17項(xiàng)研究[3-19]，均為中文文獻(xiàn)，包括1 649例心力衰竭并室性心律失常病人，觀察組828例，對(duì)照組821例，發(fā)表時(shí)間為2010年—2018年。 文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)(見表1、表2)

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 納入的17項(xiàng)研究中有16項(xiàng)研究[3-14，16-19]描述了臨床有效率。各項(xiàng)研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.39，95%CI(2.54，4.52)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 觀察組與對(duì)照組臨床有效率的Meta分析

2.3.2 QTd 納入的17項(xiàng)研究中有8項(xiàng)研究[3，6，8，10-11，14-15，19]描述了QTd。各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.78，95%CI(-8.95，3.38)，P=0.38]。因8項(xiàng)研究間存在治療周期差異，故根據(jù)治療周期≤1個(gè)月及>1個(gè)月進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01)。合并分析后，治療周期≤1個(gè)月觀察組與對(duì)照組QTd差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.43，95%CI(-14.13，7.26)，P=0.53]，治療周期>1個(gè)月觀察組與對(duì)照組QTd差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.17，95%CI(-10.14，5.81)，P=0.59]。詳見圖3。

2.3.3 NT-proBNP 納入的17項(xiàng)研究中有8項(xiàng)研究[3，6，8，10-11，14-15，19]描述了NT-proBNP變化，各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。由于各組間均數(shù)相差較大，故采用SMD合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.10，95%CI(-1.39，1.20)，P=0.89]。因8項(xiàng)研究間存在治療周期差異，故根據(jù)治療周期≤1個(gè)月及>1個(gè)月進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01)。合并分析后，治療周期≤1個(gè)月觀察組與對(duì)照組QTd差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD =0.02，95%CI(-2.08，2.11)，P=0.99]，治療周期>1個(gè)月觀察組與對(duì)照組QTd差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD =-0.21，95%CI(-1.99，1.57)，P=0.82]。詳見圖4。

2.3.4 LVEF 納入的17項(xiàng)研究中有2項(xiàng)研究[4，16]描述了LVEF變化，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.85，95%CI(-0.90，2.65)，P=0.36]。詳見圖5。由于只有2項(xiàng)研究描述了LVEF變化，因此，該結(jié)果尚不能準(zhǔn)確說(shuō)明LVEF的變化。

圖5 觀察組與對(duì)照組LVEF的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的17項(xiàng)研究中有9項(xiàng)研究[5-7，9，12-13，17-19]描述了不良反應(yīng)的發(fā)生，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，I2=43%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.34，95%CI(0.22，0.52)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚分析 由于納入評(píng)價(jià)臨床有效率的兩篇文獻(xiàn)[4，7]未提及治療周期，因此，對(duì)14篇文獻(xiàn)的臨床有效率行漏斗圖分析，結(jié)果示各研究效應(yīng)的點(diǎn)大致呈對(duì)稱倒漏斗型分布，說(shuō)明發(fā)表偏倚不明顯。詳見圖7。

圖7 觀察組與對(duì)照組臨床有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

臨床上根據(jù)病情輕重，應(yīng)用于心力衰竭并室性心律失常治療的藥物種類與治療方案有所不同，其中，中藥治療周期長(zhǎng)、起效慢；西藥治療雖然起效快，但存在不同程度的不良反應(yīng)。在提高療效及減少不良反應(yīng)的治療前提下，采用哪種藥物治療及治療方案是亟待解決的問(wèn)題。

黃連、丹參、酸棗仁、甘松、山茱萸、桑寄生、麥冬以及人參等是參松養(yǎng)心膠囊配伍的主要藥物[20]。從治療心力衰竭角度分析，麥冬用于心力衰竭治療效果明顯，具有抗血栓、抗心律失常以及抗心肌缺血的作用，可改善機(jī)體微循環(huán)；人參通過(guò)改善心肌代謝能力，促使心肌能量存儲(chǔ)增加及RNA 與DNA 合成，繼而使病人心肌收縮力增強(qiáng)，心肌耐缺氧的能力與血漿環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平提高，阻滯血小板積聚有關(guān)，因此，各種藥物配伍具有清心安神、活血通絡(luò)及益氣養(yǎng)血的作用[15]。從治療室性心律失常角度來(lái)說(shuō)，宋淑芬等[10]研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊能降低心肌細(xì)胞自律性，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)，從而對(duì)心肌細(xì)胞自律性和傳導(dǎo)性得以改善。此外，有相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊使大鼠室顫閾值顯著提高、室顫持續(xù)時(shí)間明顯縮短，繼而對(duì)離心性左室重構(gòu)得以抑制，延緩心力衰竭加重的同時(shí)改善室性心律失常[21]。另一方面，沈滌非等[22]研究表明，參松養(yǎng)心粉劑(膠囊)可能通過(guò)調(diào)控TGF-β/Smad通路改善壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌纖維化，表明參松養(yǎng)心粉劑(膠囊)可以通過(guò)抑制心室重構(gòu)，改善心肌纖維化而延緩心力衰竭的發(fā)展，同時(shí)改善室性心律失常的發(fā)生。胺碘酮為Ⅲ類抗心律失常藥[23]， 呋喃衍生物是該藥主要的化學(xué)成分，能延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期與動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)，減慢復(fù)極并消除折返，延長(zhǎng)旁路與房結(jié)構(gòu)的有效不應(yīng)期，繼而延緩逆向與前向傳導(dǎo)，同時(shí)改善心肌供血。胺碘酮從20世紀(jì)70年代以來(lái)應(yīng)用于各類心律失常治療中，其在控制一般抗心律失常藥物難以控制的室性心律失常方面療效值得肯定[12]，但長(zhǎng)期應(yīng)用該藥可引起神經(jīng)系統(tǒng)、眼部以及胃腸道等不良反應(yīng)。

參松養(yǎng)心膠囊和胺碘酮都有抗室性心律失常的作用，而且參松養(yǎng)心膠囊在治療心力衰竭方面的作用也不容小覷。本研究觀察到，兩者聯(lián)合應(yīng)用的效果與對(duì)照組相比，在緩解室性心律失常、改善心功能方面療效更優(yōu)，陳勇等[24]研究發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮的療效高于單用胺碘酮，同時(shí)減少胺碘酮用量；另一方面，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合用藥在一定程度上對(duì)胺碘酮用藥所帶來(lái)的副作用有所改善，徐克明等[25]研究也發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊療效滿意，不良反應(yīng)少，安全有效。本研究根據(jù)治療周期進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，QTd和NT-proBNP各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01)，考慮治療周期的長(zhǎng)短可能是異質(zhì)性來(lái)源，但不能排除發(fā)表年份、性別、年齡、藥物劑型等方面帶來(lái)的異質(zhì)性。漏斗圖分析示各研究效應(yīng)的點(diǎn)大致呈對(duì)稱倒漏斗型分布，說(shuō)明發(fā)表偏倚不明顯。因此，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療心力衰竭并室性心律失常會(huì)使病人受益。

本研究存在的局限性：①總體樣本量偏小，對(duì)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)結(jié)果比較可能存在不足；②研究中雖納入1 649例病人，但各研究間樣本量介于45～250例，有較大的跨幅，尚不能有效分析其發(fā)表偏倚；③納入研究的17篇文獻(xiàn)中僅6篇描述了隨機(jī)方法，但17篇文獻(xiàn)均未報(bào)道分配隱藏方案以及盲法使用方法等，另外，僅有2篇[6，8]文獻(xiàn)明確提及獲得病人知情同意以及有倫理委員會(huì)審批許可。故納入研究的質(zhì)量總體水平不高，可能會(huì)影響治療效果的準(zhǔn)確評(píng)估。因此，需要更多相關(guān)臨床研究，在遵循RCT 的統(tǒng)一報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(CONSORT)基礎(chǔ)上，明晰設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程，并在是否有知情同意以及倫理批準(zhǔn)情況方面做相關(guān)報(bào)道。

綜上所述，與單用胺碘酮治療比較，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮用藥在改善室性心律失常、心功能方面有更大優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)較少?；谏鲜鼍窒扌?，需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其臨床療效。由于本研究結(jié)果受納入文獻(xiàn)數(shù)量與質(zhì)量的限制，因此，需要更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其臨床療效。