周晉華運(yùn)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合中藥紫杉治療晚期肺癌經(jīng)驗(yàn)*

邵翠麗，周晉華，楊勤軍，陳思思

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)(合肥 230038)；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(合肥 230038)

肺癌所有亞型中近80%表現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌，有研究表明，其中60%的晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者臨床明確診斷時年齡已大于65歲，甚至約30%～40%的患者年齡位于70歲以上[1]。老年人骨髓造血能力較年輕人遲緩，且常常兼有其他多種系統(tǒng)疾病，生理基礎(chǔ)狀況差，完成兩個周期的化療后出現(xiàn)納差不適、感染的患者不在少數(shù)，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。但大量循證醫(yī)學(xué)表明化療的獲益率又是其他臨床治療途徑不可替代的[2]。對于大多數(shù)晚期的老年腫瘤患者來說，需要的是穩(wěn)定腫瘤,而不是以迅速消除腫瘤為目的，治療療效判定的最終指標(biāo)應(yīng)在于患者生存期的延長或生活質(zhì)量的增高。余有幸跟于周師門下，現(xiàn)將其利用環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉治療晚期肺癌經(jīng)驗(yàn)介紹如下。

1 理論支持

1.1 理論背景 肺癌作為癌癥死亡中的主要致死原因[3]。一線化療治療方案仍是兩藥含鉑方案為主[4],標(biāo)準(zhǔn)的二線方案包括多西他賽或者培美曲塞單藥治療以及靶向藥物[5]等。這些常規(guī)化療方案往往在治療初期抑制腫瘤生長作用較大,到后期腫瘤又會快速生長,同時帶來嚴(yán)重的毒副作用[6-8]。

周晉華主任認(rèn)為與純粹的支持對癥治療相比，化療的確在延長NSCLC患者的生存期方面有優(yōu)勢，但耐藥性和毒副作用不可避免的成為患者終止化療的兩大原因，老年癌癥患者因各臟器功能的下降，不可避免的波及到藥代動力學(xué)的吸收、分布等各個方面，化療藥物帶來的消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等方面的強(qiáng)烈的副反應(yīng)以及巨大的經(jīng)濟(jì)壓力使得患者難以維持多周期的治療，對這些患者而言，臨床上需要出現(xiàn)性價比較高的方案。

1.2 低劑量規(guī)律化療 低劑量規(guī)律化療(Low-dose metronomic chemotherapy,LDM chemotherapy),與傳統(tǒng)的化療作用途徑不同，傳統(tǒng)化療要點(diǎn)在于殺滅腫瘤細(xì)胞，而LDM是以腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞為作用靶點(diǎn)，下調(diào)VEGF、PDGF等促腫瘤血管生成因子,針對性誘導(dǎo)腫瘤血管床的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，特點(diǎn)在于持續(xù)給藥,其抑制新生血管的生成也是呈現(xiàn)出長期的效果。此法在減少毒副作用的同時會給患者帶來更大的生存益處[9-10]。此法在其他一線化療用藥中有初步探討，Kanard[11]等選擇口服長春瑞濱治療老年晚期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)雖總有效率較靜脈給藥低，但發(fā)生的毒副作用也大大降低，中位生存時間達(dá)到7.5個月，認(rèn)為口服長春瑞濱有望成為靜脈用藥的代替方案。康欣梅[6]等人也提出在10例足葉乙甙靜脈給藥治療非小細(xì)胞肺癌的失敗病例中，對比接受低劑量口服足葉乙甙的患者,發(fā)現(xiàn)有4例起到治療作用。

周晉華主任醫(yī)師認(rèn)為在常規(guī)化療中內(nèi)皮細(xì)胞在化療間歇期仍得不到恢復(fù),但低劑量細(xì)胞毒性藥物化療法有效避免了該弊端，患者有長期持續(xù)服用的可能,做到“有效”、“低毒”方有維持治療的意義。

2 驗(yàn)法用藥

肺癌，在古醫(yī)學(xué)中無此稱法，但其類似癥狀多有提及，有“咳嗽”、“咯血”、“肺積”之意，《難經(jīng)》謂“肺之積名曰息賁”，《素問》記載“肺咳之狀，咳而喘”，《內(nèi)經(jīng)》提及“若勞傷肺氣，腠理不密，外邪所搏而壅腫者，名曰氣瘤”。何為“瘤”，周晉華主任醫(yī)師認(rèn)為，“瘤”通“留”，纏綿難去，不通的意思，因此腫瘤出現(xiàn)的基本病機(jī)是由邪祟之物郁結(jié)留滯致使人體氣血運(yùn)行不暢所致，《百病始生篇》更是提及若無虛邪，外邪何以傷人，何故遇邪而不病，多因內(nèi)無虛外不能獨(dú)傷人，內(nèi)虛，毒邪留滯不去，通達(dá)于厥胃、募原內(nèi)外，日久成積?！峨s病源流犀燭》謂：“邪郁于胸中，氣道受阻，邪既勝正不得制之，乃成積結(jié)形”。可見肺癌與正虛邪害密不可分，“正氣內(nèi)存，邪不可干”，肺癌的形成在于人體正氣虛損，外邪內(nèi)侵，使得機(jī)體臟腑經(jīng)絡(luò)失調(diào)，氣血津液運(yùn)行失常，痰濁毒瘀病理積聚，久積肺臟，蘊(yùn)久成塊的一種病理過程。在論治方面，王振華[12]認(rèn)為肺癌的發(fā)生在于內(nèi)生火毒與痰瘀互結(jié)日久成癌毒兩個方面。國醫(yī)大師周仲巧注重解毒抗癌藥的應(yīng)用，國醫(yī)大師鄧鐵濤更是指出褒熱出現(xiàn)在肺癌發(fā)病的整個過程。于小偉[13]等學(xué)者更是從培補(bǔ)先后天之氣角度，輔以蛇舌草、魚腥草抗瘤毒，自擬“益氣扶正抗癌方”應(yīng)用于臨床?！吨赜唶?yán)氏濟(jì)生方》所述“香棱丸治五積”，可見解毒、化瘀之效的中藥治療積聚病由來已久。

晚期肺癌的中醫(yī)辨證論治中，周晉華主任醫(yī)師認(rèn)為晚期肺癌多虛實(shí)并見，即全身屬虛，局部為實(shí)，證多屬氣虛痰瘀互結(jié)，表現(xiàn)為虛多實(shí)少，治療上常以中藥扶正補(bǔ)虛為主，而治虛邪者，宜從緩治，固脾胃之本培人體之元，同時兼用中藥紫杉片解毒散結(jié)配伍。

3 典型病例

徐某，男，78歲，2018年9月21日初診。主訴：確診為肺癌近1年，腰背部疼痛2月余?，F(xiàn)病史：2017年12月，患者因咳嗽咳痰就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT示慢性支氣管炎伴感染；左肺上葉占位；腫瘤標(biāo)志物：CEA>500 ng。后完善支氣管鏡刷片：查見異性細(xì)胞，傾向腺癌。病理示左肺腺癌。全腹部CT提示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，腹膜后多發(fā)稍大淋巴結(jié)。診斷為“左肺腺癌 T3NxM1 IV期”，并于2018年1月至2018年6月在外院行“多西他賽100 mg d1+順鉑30 mg d1-3”方案化療6療程，復(fù)查胸部CT示左肺病灶較前增大，療效評價PD，未見報告單，具體不詳。2018年7月，患者出現(xiàn)腰背部疼痛，排除化療禁忌后，改化療方案為“培美曲塞0.7 g d1+順鉑30 mg d1-3”方案化療1療程，2018年8月患者因白細(xì)胞、血小板減少，第二療程化療未能完成。現(xiàn)患者就診于我院尋求中西醫(yī)結(jié)合治療。病程中腰背部疼痛可耐受，無腰膝酸軟、頭暈耳鳴，平素心情低沉，無口干口渴，入睡困難，咳嗽，夜間加重，伴見咳白痰，偶有胸悶，納差，乏力，小便正常，大便粘膩不暢，舌暗有齒痕，苔膩微黃，舌下靜脈曲張，脈澀。既往史：否認(rèn)糖尿病、高血壓、心臟病等慢性病史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。輔助檢查：①腰椎MRI提示多發(fā)轉(zhuǎn)移；②心電圖示：竇性心律，心率為 74次/min；正常心電圖；③胸部CT：左肺上葉占位；④顱腦MRI示：(-)。西醫(yī)診斷：左肺腺癌 T3NxM1 IV期；中醫(yī)診斷：積病(痰瘀互結(jié)證、脾胃氣虛證)。治療：治以健脾益氣，祛瘀化痰。選用參苓白術(shù)散合四物湯加減，處方如下：薏苡仁、山藥、白術(shù)、桃仁、杏仁、當(dāng)歸、陳皮、枳殼各10 g，黃芪、黨參、茯苓、浮小麥各30 g，夏枯草 15 g，半枝蓮 20 g，柴胡、生甘草各6 g，蜈蚣 1條,7劑。水煎溫服，每次200 ml，1劑/d，2次分服。環(huán)磷酰胺0.2 g口服，1日1次；紫杉片 2 g沖服，1日1次，均每周連用5 d，停2 d。2018年9月27日二診：病史同前，服藥后無不適，建議患者住院復(fù)查及進(jìn)一步治療，患者拒絕，僅要求門診口服對癥治療，現(xiàn)食欲增加，乏力、咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，偶有咳痰，大便無粘滯之感，仍見腰背部疼痛，睡眠安，小便可，舌暗，齒痕減少，苔膩，舌下靜脈曲張，脈澀。上方去浮小麥，28劑，水煎溫服，每次200 ml，1日1劑，2次分服。環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉原法繼服。2018年10月25日三診：病史同前，服藥后無不適主訴，納眠可，二便可，舌暗，苔膩，舌下靜脈曲張，脈澀。為鞏固療效，減少復(fù)發(fā)，繼服21劑。定期隨訪至今，患者訴腰痛持續(xù)存在，可耐受范圍內(nèi)，期間復(fù)查胸部CT提示病灶穩(wěn)定，較前相仿，無明顯進(jìn)展，囑患者應(yīng)多避風(fēng)寒、暢情志、適量運(yùn)動、不適隨診。

按：肺主人體一身之氣,宣發(fā)肅降，通調(diào)水道，肝主人體氣機(jī)疏泄，有調(diào)暢情志之用，肺降肝升失調(diào)，見咳嗽、咳痰，情緒不暢，周晉華主任認(rèn)為肺癌的晚期階段經(jīng)過之前的化療治療后，患者正氣所受攻伐太過，諸虛并見，“得脾胃者得中央，得中央者得天下”，固當(dāng)扶脾為主，且對于肺癌患者說，有形之邪難以速去，人體無形之氣應(yīng)當(dāng)補(bǔ)益，否則久積未去，正氣已衰亡，治而無功。周晉華主任化痰止咳平喘藥組所用不多，益氣健脾黃芪黨參配伍所用居多，《本草經(jīng)疏》曰： “癥堅積聚血瘕......凝而不行所成?！迸湮橹谐Ｒ娦印⑻叶驶雠湮?，清熱解毒以紫杉為主，配合西藥環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺歸作為氮芥類抗腫瘤藥物，可干擾腫瘤細(xì)胞的增殖，起到抗腫瘤作用，不良反應(yīng)有脫發(fā)、胃腸道不適以及肝功能損害等，臨床上常選擇靜脈輸液的方式抗腫瘤，其還有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、模型腎病、間質(zhì)性肺炎等作用。紫杉，為紅豆杉的枝或葉的提取物，有清熱解毒、消腫散結(jié)之效。新近紫杉提取物紫杉醇，作為抗微管藥物，可促進(jìn)微管蛋白聚合裝配成微管，維持微管蛋白的穩(wěn)定狀態(tài)的同時抑制微管解聚，導(dǎo)致微管束異常，紡錘體的正常功能喪失，細(xì)胞有絲分裂受到抑制，引起細(xì)胞死亡，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用，可用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌[14]。有學(xué)者[15]以癌組織微血管密度以及血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)等為評價指標(biāo)，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明益氣活血解毒法可以通過抑制腫瘤血管生成起到抗腫瘤的作用，其所述益氣活血解毒法與本案治療原則有異曲同工之處。

4 討 論

周晉華認(rèn)為規(guī)律地持續(xù)性口服低劑量細(xì)胞毒化療藥物對化療敏感組織所產(chǎn)生的毒副作用小，可以提高老年患者對化療藥物的耐受性，降低化療副作用的發(fā)生頻率，屬于姑息治療的一種,姑息治療是近年來大多數(shù)年齡偏大以及身體、經(jīng)濟(jì)條件差的晚期癌癥患者所選的主要治療方式。周晉華主任根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)選擇環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉飲片，配合中藥飲片，中西醫(yī)結(jié)合并用，更是在充分考慮患者及其家屬的需要后制定的治療方案。以求最大化減輕患者痛苦，緩解患者臨床不適癥狀。周晉華主任應(yīng)用環(huán)磷酰胺口服并聯(lián)合紫杉片用于治療晚期肺癌患者，改善了無治愈希望患者的生活質(zhì)量，但因臨床應(yīng)用病例數(shù)目偏少，有待進(jìn)一步增加病例數(shù)做更加深入研究。