右美托咪定在圍術(shù)期氧化應(yīng)激保護(hù)中的研究進(jìn)展

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科（廣州510000）

右美托咪定作為美托咪定的右旋異構(gòu)體，是具有高度選擇性α2腎上腺素能受體激動劑[1]。從1999年該藥在美國上市以來，其在臨床各個領(lǐng)域的使用也越發(fā)廣泛，如鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、術(shù)后惡心嘔吐等。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)及精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者將注意力轉(zhuǎn)移到右美托咪定缺血再灌注的保護(hù)作用、術(shù)中機(jī)體的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)上來。右美托咪定的應(yīng)用越發(fā)廣泛，特別是近幾年對氧化應(yīng)激作用的研究，但氧化應(yīng)激的機(jī)制當(dāng)前尚未完全了解清楚。目前認(rèn)為氧化應(yīng)激的重要的病理生理學(xué)環(huán)節(jié)是氧化系統(tǒng)和抗氧化防御系統(tǒng)的失平衡。在氧化系統(tǒng)方面，主要體現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量生成，它會影響一系列的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及氧化應(yīng)激分子的生成分泌，調(diào)節(jié)著機(jī)體細(xì)胞的生死平衡，同時也可影響線粒體等功能，造成細(xì)胞功能障礙，從而引起各個組織器官的損傷[2-4]。

眾多動物實驗表明，一定濃度的右美托咪定預(yù)處理會對機(jī)體的氧化應(yīng)激水平有抑制作用，對其肝腎功能起著保護(hù)的作用。然而，這一應(yīng)用的機(jī)制尚未明確，在臨床上此類領(lǐng)域未得到廣泛的應(yīng)用。所以本文通過總結(jié)右美托咪定在圍術(shù)期氧化應(yīng)激保護(hù)中的研究進(jìn)展，了解其目前所以研究的機(jī)制，為右美托咪定在基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用中提供一定的指導(dǎo)。

1 右美托咪定的藥理作用及臨床應(yīng)用

右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是新一代可激活3種α2AR 亞型的高選擇性腎上腺受體激動劑，α2AR 為G 蛋白耦聯(lián)受體，具有α2A、α2B、α2C 3個亞型，分布于全身多種細(xì)胞、組織和器官，調(diào)控腺苷酸環(huán)化酶（AC）以及離子通道活性，從而調(diào)控內(nèi)源性兒茶酚胺及去甲腎上腺素水平，達(dá)到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮，以及抑制交感神經(jīng)興奮、穩(wěn)定血流動力學(xué)及利尿的作用[5]。

越來越多的研究證實，DEX 具有抑制交感興奮、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化應(yīng)激及抗炎癥反應(yīng)等作用。近年來有不少關(guān)于DEX 對腎臟保護(hù)及抑制氧化氧化應(yīng)激的研究，并認(rèn)為DEX 對腎損傷的保護(hù)機(jī)制主要與抗氧化應(yīng)激、抗炎反應(yīng)及細(xì)胞凋亡有關(guān)。除此之外，右美托咪定能抑制多條信號通路如JAK/STAT信號通路、TLR-4/NF-KB/MAPKs通路，由此下調(diào)炎癥產(chǎn)物發(fā)揮抗炎作用，抑制中性粒細(xì)胞的激活及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）等炎性細(xì)胞因子的釋放而發(fā)揮全身的抗炎作用，即抑制致炎因子導(dǎo)致的一系列呼吸爆發(fā)反應(yīng)，避免脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對心、肺、腎等多器官具有保護(hù)作用[6-8]。目前有研究表明，右美托咪啶在抗氧化應(yīng)激上有著重要作用。總之，右美托咪啶在全身麻醉、臨床輔助檢查、ICU及各大臨床輔助用藥等各個領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用。

2 圍術(shù)期氧化應(yīng)激的相關(guān)研究

氧化應(yīng)激機(jī)制繁多，如今認(rèn)為的氧化機(jī)制與抗氧化應(yīng)激的失衡，其中包括氧自由基的產(chǎn)生、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、促炎因子的表達(dá)和激活等一系列病理學(xué)環(huán)節(jié)。

氧化應(yīng)激可引起多種促炎因子的表達(dá)和激活，TNF-α是肺泡巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激時分泌的主要前炎癥因子，在介導(dǎo)早期組織損傷發(fā)揮了中樞作用，刺激內(nèi)皮細(xì)胞等分泌各種炎癥因子及細(xì)胞介質(zhì)，起到了很好的炎癥引發(fā)作用。術(shù)中麻醉、手術(shù)刺激等會打破氧自由基和氧化防御的平衡，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激損傷。氧自由基可以通過過氧化反應(yīng)造成組織細(xì)胞損傷，其中主要的損害表現(xiàn)為細(xì)胞膜不飽和脂肪酸的過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化物，進(jìn)而造成生物膜結(jié)構(gòu)受到嚴(yán)重?fù)p害，機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定遭到破壞，造成重要臟器損傷，給患者的預(yù)后和術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生不良影響[9]。丙二醛（MDA）是一種低分子量的醛，起源于脂質(zhì)過氧化物自由基的斷裂，是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化的指示物，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了脂質(zhì)的過氧化，MDA 就會隨之生成，因此它可作為反映體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，且生成量和過氧化成度成正比，可從側(cè)面反映細(xì)胞損傷程度[10]。超氧化物歧化酶（SOD）是一種存在于體內(nèi)的抗氧化酶，對生物體新陳代謝過程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)有消除作用，通過催化超氧陰離子產(chǎn)生歧化反應(yīng)，是體內(nèi)最為重要的自由基清除劑[11]。

許多研究表明，圍術(shù)期的氧化應(yīng)激會導(dǎo)致促炎因子的大量表達(dá)和相關(guān)因子的激活，引起靶組織的損傷，影響細(xì)胞存活率。所以，具有抗氧化應(yīng)激作用的藥物在圍術(shù)期具有很好的保護(hù)作用。

3 右美托咪定在圍術(shù)期氧化應(yīng)激的研究進(jìn)展

圍術(shù)期的患者中，不可避免的會有氧化應(yīng)激的過程形成，因此術(shù)后并發(fā)癥或預(yù)后更多。研究表明，右美托咪定的應(yīng)用能對圍術(shù)期患者氧化應(yīng)激進(jìn)行抑制，從而對患者組織器官起到保護(hù)作用。3.1 基礎(chǔ)研究 CHEN 等[12]分別建立了野生型和NLRC5 基因敲除小鼠的肝臟缺血再灌注模型。結(jié)果表明右美托咪定降低缺血再灌注處理小鼠的NLRC5，并通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡來減輕肝臟損傷。NLRC5是肝臟缺血再灌注損傷中炎癥、氧化應(yīng)激和凋亡的重要調(diào)節(jié)因子。NLRC5的分解導(dǎo)致肝損傷的加重。在缺血再灌注模型中，右美托咪定預(yù)處理降低了NLRC5的表達(dá)，與NF-κB 形成負(fù)反饋，從而使NF-κB 通路失活。

急性應(yīng)激會通過過度氧化應(yīng)激誘導(dǎo)組織損傷。而CHEN 等[13]通過大鼠被迫游泳建造應(yīng)激模型，然后在使用右美托咪定對照的情況下，施加限制性應(yīng)激3 h。并對腎功能（肌酐、尿素氮）、組織病理學(xué)、氧化應(yīng)激（丙二醛、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）和凋亡（轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dutp 缺口末端標(biāo)記）進(jìn)行評估。他們發(fā)現(xiàn)DEX 通過抑制ROS/JNK途徑降低氧化應(yīng)激和凋亡，從而保護(hù)大鼠免受急性應(yīng)激性腎損傷。右美托咪定提高抗氧化酶活性，降低肌酐、尿素氮水平。在組織學(xué)檢查中，對減少I/R 所致的損傷起著重要作用。

肝臟的缺血/再灌注（I/R）是圍手術(shù)期的較為常見且無法避免的并發(fā)癥，與庫普氟細(xì)胞密切相關(guān)[14-15]。ZENG 等[16]通過H2O2作用構(gòu)建氧化應(yīng)激模型，分別給與右美托咪定或者育亨賓處理后，對庫普氟細(xì)胞的存活率評估，記錄細(xì)胞上清液中乳酸脫氫酶、丙二醛（MDA）以及超氧化物歧化酶和腫瘤壞死因子-α的釋放量后，發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以減輕H2O2誘導(dǎo)的庫普氟細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。

XU 等[17]盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）小鼠模型，通過腹腔內(nèi)注射或不注射右美托咪定，測定肺組織病理學(xué)檢查和肺HO-1 活性，以及氧化和氮化應(yīng)激，觀察SOD、MDA及生存率的變化后，發(fā)現(xiàn)膿毒血癥機(jī)體會產(chǎn)生強烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)；右美托咪定可通過增加HO-1 活性來抑制膿毒癥引起的氧化/硝化應(yīng)激和減輕膿毒癥引起的急性肺損傷。

綜上所述，右美托咪定可能通過降低炎性因子產(chǎn)生和抑制氧化應(yīng)激水平的機(jī)制來保護(hù)器官。3.2 臨床研究 體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）是當(dāng)今心胸外科手術(shù)不可或缺的一項技術(shù)，但其術(shù)中因誘發(fā)心肌缺血再灌注損傷過度釋放促炎因子、機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇了全身炎癥反應(yīng)綜合癥的可能，增加了危重患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，如術(shù)后心臟復(fù)跳困難、術(shù)后心律失常、心力衰竭等[18-19]。胡杰等[20]通過對70例冠脈旁移植術(shù)在使用或不使用右美托咪定的術(shù)后心肌指標(biāo)及氧化應(yīng)激的觀察后，發(fā)現(xiàn)右美托咪定能夠減輕體外循環(huán)下冠脈旁移植術(shù)所造成的心肌細(xì)胞損傷，降低心肌和肺部的氧化應(yīng)激，從而對患者的心肺功能產(chǎn)生保護(hù)作用。

在一項臨床研究中，彭曉恩等[21]通過處理92例重度燒傷手術(shù)治療患者，分別應(yīng)用右美托咪定和生理鹽水處理。記錄刺激前后血清氧自由基相關(guān)檢測指標(biāo)（PLO、NO、OH、SOD、MDA）檢驗，分析數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)右美托咪定一定程度的降低了重度燒傷患者圍術(shù)期氧自由基水平，然而抗氧化產(chǎn)物升高，因此推論右美托咪定通過防止氧自由基攻擊細(xì)胞膜，降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少缺血再灌注的損傷作用。

我國是食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家，食管癌根治術(shù)是人們所認(rèn)知的有效的治療方法[22]。但由于此類手術(shù)創(chuàng)面大，時間長，對患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)多。手術(shù)操作會引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，此時機(jī)體的自由基的產(chǎn)生和氧化防御容易失衡，從而引起把組織的損傷，造成氧化應(yīng)激狀態(tài)[23]。王中林等[24]將90例于該院就診的老年食管癌患者隨機(jī)分為觀察組（生理鹽水）和對照組（右美托咪定）各45例，比較各個時間點氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）水平變化，血流動力學(xué)指標(biāo)心率（HR）、平均動脈壓（MAP）變化，從而探究了右美托咪定在老年行食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期氧化應(yīng)激情況及其血流動力學(xué)的波動情況。結(jié)果得知右美托咪定可抑制老年行食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期的氧化應(yīng)激損傷，麻醉期血流動力學(xué)更加穩(wěn)定。

牙體種植被認(rèn)為是現(xiàn)代牙科中無牙頜患者最常見和流行的治療選擇之一。種植手術(shù)有時需要皮瓣和骨移植治療，這通常導(dǎo)致組織缺血和急性炎癥[25]，并伴隨著氧化應(yīng)激的增加。MOHITE等[26]通過右美托咪定和咪達(dá)唑侖的變量對照，觀察血漿白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α、超氧化物歧化酶（SOD）和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛后，發(fā)現(xiàn)右美托咪定能夠通過抗炎和抗氧化途徑提供更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛及康復(fù)。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，腔鏡技術(shù)已經(jīng)逐步取代傳統(tǒng)的開腹手術(shù)，腔鏡肝臟手術(shù)術(shù)中氣腹導(dǎo)致腹內(nèi)壓的增高、術(shù)后腹內(nèi)壓的降低使門脈血流波動，會形成缺血再灌注，產(chǎn)生大量的促炎癥因子和氧自由基，進(jìn)一步加重肝Kuppfer 細(xì)胞，老年人尤其顯著[27]。林欣等[28]將80例行腹腔鏡膽總管結(jié)石手術(shù)的老年患者納入組別，分別給與右美托咪定及生理鹽水處理，觀察肝酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）、丙二醛（MDA）水平的變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過右美托咪啶預(yù)處理的患者，可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而對老年腹腔鏡手術(shù)的肝功能產(chǎn)生保護(hù)作用。

胃腸道癌是一種起源于消化道附屬器官的腫瘤，在世界十大病死率最高的腫瘤中占一半，每年有300 多萬例患者死于此類疾病[29]。而腹腔鏡手術(shù)在治療中具有重要作用，隨著氣腹的建立，會導(dǎo)致腹腔內(nèi)壓力升高，在氣腹釋放時產(chǎn)生一種缺血再灌注類似作用。無論是氣腹還是手術(shù)操作，在術(shù)中都會產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激狀態(tài)會使得皮質(zhì)醇等激素的釋放增多，也會增加術(shù)后不良事件的發(fā)生率[30-31]。DONG 等[32]通過對72例腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者進(jìn)行使用或不使用右美托咪定的的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，使用右美托咪定后白介素、腫瘤壞死因子以及氧化應(yīng)激指標(biāo)較對照組上升程度較小，故他們認(rèn)為右美托咪定在胃癌根治術(shù)的病人中可以有效降低炎性因子的釋放。

隨著快速康復(fù)的推進(jìn)，胸腔鏡肺癌根治術(shù)越來越多的應(yīng)用于臨床，手術(shù)中單肺通氣所造成的肺內(nèi)分流，血流相對灌注不足，及術(shù)后肺復(fù)張后反應(yīng)性肺血管擴(kuò)張，大量氧分子進(jìn)入肺，產(chǎn)生氧化應(yīng)激損傷，大量細(xì)胞因子的釋放，會導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)[33]。ZHANG 等[34]對120例全身麻單肺通氣需行胸腔鏡肺癌根治術(shù)的患者，進(jìn)行右美托咪定或生理鹽水的處理，并在結(jié)束后通過觀察血清腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素6 濃度，檢測丙二醛濃度和超氧化物歧化酶水平，得出右美托咪定可減輕胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕單肺的肺損傷。

總之，手術(shù)相關(guān)的組織損傷刺激全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞因子和應(yīng)激激素的釋放倍增，白細(xì)胞會隨之遷移到損傷部位[35]。過度的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致傷口愈合不良，而且也會引起一些列并發(fā)癥，如術(shù)后疼痛、疲勞、房顫、認(rèn)知功能障礙等。越來越多的研究表明右美托咪定具有抗炎抗氧化應(yīng)激的作用，可能通過α2腎上腺素受體抑制巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)過程中對細(xì)胞因子的產(chǎn)生[36]。因此基于以上的研究臨床中應(yīng)用右美托咪定可能會對機(jī)體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生影響。

4 小結(jié)

右美托咪定是美托咪定的右旋異構(gòu)體，為選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。具有獨特的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、遺忘、減弱應(yīng)激反應(yīng)作用，無呼吸抑制的副作用。在臨床上應(yīng)用十分廣泛。右美托咪定因其穩(wěn)定的血流動力學(xué)、鎮(zhèn)靜可喚醒、心臟保護(hù)、抗心律失常的優(yōu)點，為其在圍術(shù)期應(yīng)用提供了廣闊的前景[37-38]。

同時，現(xiàn)今越來越多的研究顯示，右美托咪定在各個器官缺血再灌注損傷中起著保護(hù)作用及一定的抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)的功能。右美托咪定的作用日益被臨床醫(yī)生們逐步意識到，也將其作為圍術(shù)期一個器官保護(hù)性的輔助性用藥使用，如心臟手術(shù)、腔鏡手術(shù)、燒傷患者、器官移植等手術(shù)。然而隨著對腹膜腫瘤的認(rèn)識，逐步了解到腹腔熱灌注化療是一個較為有效的治療方式，它是在選定的患者群體中獲得長期生存的唯一治療方式；同時也作為晚期頑固性腹水的姑息性治療。由此可見腫瘤患者的腹腔熱灌注化療也越來越多[39-42]。腹腔熱灌注化療其中的化療藥物作用、熱療作用以及大容量的沖刷作用會產(chǎn)生不可忽視的氧化應(yīng)激產(chǎn)物，現(xiàn)今研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)對腫瘤的增殖復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有著重要作用，右美托咪定在其他研究中對氧化應(yīng)激有著抑制作用，而此期間的氧化應(yīng)激反應(yīng)是否能被右美托咪定抑制，同時對腫瘤患者生存轉(zhuǎn)歸是否有影響值得我們?nèi)ヌ骄俊?/p>