圍絕經(jīng)期性激素水平與高尿酸血癥相關(guān)性的研究進(jìn)展*

任 懿綜述 楊 楊 尹 伶審校

高尿酸血癥(Hyperuricemia，HUA)發(fā)病率正在逐年增加，會(huì)導(dǎo)致代謝相關(guān)性疾病及心血管風(fēng)險(xiǎn)和疾病，如痛風(fēng)、慢性腎臟疾病、肥胖、代謝綜合征、冠心病、腫瘤等多種臨床疾病，已經(jīng)成為世界主要健康問(wèn)題之一。有一些研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期對(duì)尿酸(Uric Acid ,UA)水平變化有很重要的影響，本文將具體討論圍絕經(jīng)期女性性激素水平與UA水平之間的關(guān)聯(lián)，及可能的影響機(jī)制，為圍絕經(jīng)期女性HUA的預(yù)防治療提供新的思路。

1 HUA的概述

UA是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由細(xì)胞代謝分解的核酸和其它嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)酶的作用分解而產(chǎn)生。血UA水平受年齡、性別、種族、遺傳、飲食習(xí)慣、藥物、環(huán)境等多種因素影響。2017年最新《中國(guó)HUA相關(guān)疾病診療多學(xué)科專家共識(shí)》[1]，因尿酸鹽在血液中的飽和濃度為420μmol/L(不分性別)，超過(guò)此值可致尿酸鹽結(jié)晶析出，即非同日兩次空腹血UA水平>420μmol/L(7mg/dl)可診斷為HUA。

HUA是一種常見(jiàn)的生化異常，由尿酸鹽生成過(guò)量和(或)腎臟UA排泄減少，或兩者共同存在而引起。它是由包括性別，年齡，遺傳，生活方式和環(huán)境多種因素相互作用的結(jié)果[2]。根據(jù)內(nèi)科學(xué)人衛(wèi)第九版HUA的內(nèi)容可知，臨床上HUA分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者多由先天異常所致，常與肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓、動(dòng)脈硬化和冠心病等聚集發(fā)生有關(guān)；后者則由其它疾病、藥物、膳食產(chǎn)品或毒素引起的尿酸鹽生成過(guò)量或腎臟清除減少所致。

1.1HUA的危害

HUA被認(rèn)為是痛風(fēng)的先兆，痛風(fēng)也是一個(gè)嚴(yán)重的健康問(wèn)題，是心力衰竭和代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。血UA升高還與腎臟、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者HUA發(fā)病率明顯升高[4]，HUA可以作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素增加高血壓相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)[5]。Kleber等[6]通過(guò)對(duì)3 315例心血管疾病患者研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸與心血管事件(尤其是心源性猝死)之間關(guān)系密切。其發(fā)生的機(jī)制可能與高UA損傷血管內(nèi)皮功能及引起血管炎癥相關(guān)。尿酸水平升高，尤其血UA>420μmol/L是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HUA促進(jìn)卒中發(fā)生，是我國(guó)人群缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。Yu 等[8]對(duì)14 442例參與對(duì)象進(jìn)行了性別特異性的縱向研究，UA水平是代謝綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在對(duì)多種相關(guān)混雜因素進(jìn)行全面調(diào)整后，這種關(guān)系仍然顯著。近年來(lái)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HUA作為代謝綜合征的一個(gè)組分，是包括結(jié)腸癌[9]、乳腺癌和前列腺癌等[10]在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其機(jī)制與高UA促進(jìn)炎癥小體活化、黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的活性氧自由基(Reactive Oxygen Species，ROS)生成和ROS的致腫瘤作用等有關(guān)?？傊琀UA會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)、慢性腎臟疾病、肥胖、代謝綜合征、冠心病、腫瘤等多種臨床疾病，已經(jīng)成為世界性主要健康問(wèn)題之一。

1.2HUA的流行病學(xué)資料

流行病學(xué)研究顯示HUA發(fā)病率逐年增加。美國(guó)5%-10%成年人患有HUA，而在亞洲國(guó)家中，高達(dá)26.1%的男性和17.1%的女性罹患HUA[11]。由于受地域、民族、飲食習(xí)慣的影響，HUA發(fā)病率差異較大，我國(guó)不同地區(qū)HUA患病率存在較大的差異,為5.46%-19.30%，其中男性為9.2%-26.2%，女性為0.7%-10.5%[12]。HUA的患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，沿海高于內(nèi)陸[13]。女性在絕經(jīng)期前UA水平顯著低于男性, 50歲以上女性的HUA發(fā)生率大大增加[14]。血UA水平存在重要的年齡、性別差異，探索絕經(jīng)前后女性 HUA 流行趨勢(shì)及其相關(guān)危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。

2 圍絕經(jīng)期女性的代謝特征

2.1圍絕經(jīng)期性激素水平的變化

圍絕經(jīng)期是女性卵巢從潛在生殖狀態(tài)向非生殖狀態(tài)轉(zhuǎn)變的過(guò)渡時(shí)期，也叫絕經(jīng)過(guò)渡期，一般是指從月經(jīng)紊亂或出現(xiàn)潮熱、心悸、焦慮、抑郁等癥狀開(kāi)始至停經(jīng)1年內(nèi)，可持續(xù)4-8年。圍絕經(jīng)期是卵巢功能發(fā)生衰退的一個(gè)時(shí)期，女性在圍絕經(jīng)期乃至絕經(jīng)后性激素水平會(huì)有一定的變化，卵泡刺激素和黃體生成素水平會(huì)大幅提升，雌激素降低，而雄激素相應(yīng)升高，雌雄激素比值偏低。內(nèi)源性性激素有助于維持絕經(jīng)前女性的生理健康，這些激素超出正常范圍的波動(dòng)與幾種已知心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的變化有關(guān)，包括膽固醇[15]、胰島素、F2-異前列腺素和超敏C-反應(yīng)蛋白等[16]。從圍絕經(jīng)期開(kāi)始，激素水平的失衡導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一系列變化，脂質(zhì)和脂蛋白改變；高血壓的發(fā)病率較前增加[17]；脂肪重新分布，以腹部和內(nèi)臟脂肪增多為特點(diǎn)；胰島素抵抗導(dǎo)致循環(huán)胰島素水平增加，糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)的發(fā)病率上升[18]；國(guó)內(nèi)外人群的UA水平顯著升高等[19，20]。

2.2性激素水平與UA水平的相關(guān)性研究

近年來(lái)越來(lái)越多的研究關(guān)注了性激素改變與UA水平的相關(guān)性。Donald等[21]認(rèn)為在測(cè)量女性的UA時(shí)，必須考慮月經(jīng)周期的重要性，通過(guò)監(jiān)測(cè)健康女性正常月經(jīng)期間的激素與UA水平，用于評(píng)估內(nèi)源激素與UA濃度之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明UA水平在卵泡期最高，在排卵期下降，黃體期進(jìn)一步下降。內(nèi)源性雌二醇(Endogenous,E2)和孕酮與整個(gè)月經(jīng)周期中的UA水平呈負(fù)相關(guān)。卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)與UA濃度呈正相關(guān)。證實(shí)了孕酮和E2水平在抑制UA水平方面都起著重要的作用。具體的影響機(jī)制需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究。Mu等[22]學(xué)者研究了多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)患者的HUA患病率與性激素的關(guān)系。結(jié)果證實(shí)，PCOS患者的UA水平和HUA患病率明顯升高，睪酮水平與UA水平和HUA發(fā)生率呈正相關(guān)，提示雄激素可能是UA代謝發(fā)病機(jī)制的調(diào)節(jié)因子。未來(lái)的研究需要闡明雄激素在HUA發(fā)生中的潛在作用。而卵巢早衰病人的相關(guān)數(shù)據(jù)研究較為缺乏。

2.3圍絕經(jīng)期性激素水平變化與HUA相關(guān)

有研究指出，西安地區(qū)的女性絕經(jīng)后，血UA濃度較未絕經(jīng)女性高出約10%，經(jīng)多因素校正，可達(dá) 16%[23]。劉宇等[24]也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期女性血UA水平升高與雌激素降低密切相關(guān), 而與年齡無(wú)關(guān), 說(shuō)明雌激素水平下降可能是老年女性發(fā)生HUA的原因。2016年北京的一項(xiàng)社區(qū)研究報(bào)告[25]稱，從2000-2009年的10年間，絕經(jīng)后婦女的血UA顯著升高。HUA的總體患病率為9.77% (95% CI:8.00-11.54)。經(jīng)過(guò)年齡調(diào)整后，HUA的患病率增加了兩倍以上。絕經(jīng)后婦女缺少雌激素的保護(hù)作用，使這個(gè)問(wèn)題變得更加嚴(yán)重。Hak等[26]使用第三次全美國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查(1988-1994 年)中7 662名20歲及以上女性的數(shù)據(jù)，研究了更年期、絕經(jīng)后激素使用與血UA水平之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)血清UA水平較高且與自然絕經(jīng)、手術(shù)絕經(jīng)狀態(tài)等獨(dú)立相關(guān)，女性血清UA水平升高的年齡依賴性可能是由更年期以及其它與年齡相關(guān)的因素造成的。同時(shí)，絕經(jīng)后使用激素替代治療可降低UA水平。在另一項(xiàng)長(zhǎng)期應(yīng)用激素治療對(duì)變性人UA影響的研究[27]，用睪酮素治療會(huì)導(dǎo)致血清UA濃度增加和腎臟UA排泄減少。這些都表明了圍絕經(jīng)期間性激素對(duì)HUA的發(fā)生有一定的影響。

2.4性激素水平變化影響HUA的機(jī)制

研究表明圍絕經(jīng)期女性發(fā)生胰島素抵抗、腹部肥胖、血脂異常和高血壓等疾病是由于失去雌激素的保護(hù)作用，并且血液循環(huán)中雄激素增加，促炎性細(xì)胞因子、活性氧、血管舒縮因子都在其中發(fā)揮了重要的作用。Dubchak等[28]研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以增加胰島素的敏感性, 從而促進(jìn)UA在腎小管上皮細(xì)胞的再分泌, 增加UA排泄。Takiue等[29]認(rèn)為絕經(jīng)期與圍絕經(jīng)期女性受生理性內(nèi)分泌改變，導(dǎo)致其雌激素水平下降，腎臟對(duì)UA的清除率逐漸減少，從而促使患者 UA 水平上升。有研究[30]證明E2可能通過(guò)以下機(jī)制降低UA:抑制UA重吸收蛋白的表達(dá)以及促進(jìn)UA分泌蛋白的表達(dá)。人UA鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子(Human Urate Transporter, hUAT)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與UA排泄有關(guān)的管道蛋白, 是UA由細(xì)胞內(nèi)到細(xì)胞外的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)子, hUAT 廣泛分布于各種組織細(xì)胞中。盧彥敏等[31]研究也發(fā)現(xiàn)雌激素可直接調(diào)節(jié) hUAT 基因的表達(dá),雌激素水平越高, hUAT mRNA 水平越高，促使UA排泄增加, 從而導(dǎo)致血清UA降低。趙凱霞等[32]通過(guò)實(shí)驗(yàn)以E2刺激腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)細(xì)胞為體外模型，發(fā)現(xiàn)E2可明顯上調(diào)HK-2細(xì)胞ABCG2的表達(dá)，其調(diào)節(jié)作用在轉(zhuǎn)錄水平即可觀察到，并可體現(xiàn)在蛋白的表達(dá)水平上。E2是通過(guò)激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶/蛋白激酶B (P13K/Akt)通路來(lái)發(fā)揮上調(diào)人腎小管上皮細(xì)胞ABCG2表達(dá)的作用。在女性絕經(jīng)后或是某些病理狀態(tài)下, 體內(nèi)雌激素水平降低,對(duì)相關(guān)UA基因的正向調(diào)節(jié)功能減弱,UA排泄減少, 血UA水平升高。

2.5UA水平對(duì)性激素水平的影響

有一項(xiàng)對(duì)2017-2018 年山東省有代表性的中學(xué)、大學(xué)在校學(xué)生進(jìn)行了基于人群的橫斷面研究[33]，發(fā)現(xiàn)HUA女生月經(jīng)不調(diào)率顯著高于UA水平正常女生，這些HUA女生的雌激素水平較低。UA如何影響性激素的水平及其機(jī)制和結(jié)果，需要進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。另一項(xiàng)研究觀察到的UA和無(wú)排卵之間的聯(lián)系可能歸因于卵泡發(fā)育的問(wèn)題[34]，即低水平的E2與較高水平的UA相關(guān)，可能會(huì)啟動(dòng)反饋機(jī)制從而升高卵泡刺激素(FSH)水平，以補(bǔ)償受損的卵泡發(fā)育。此外，由于UA是嘌呤衍生物，而且其它研究表明嘌呤可能會(huì)抑制卵母細(xì)胞成熟，這可以用來(lái)解釋UA與散發(fā)性無(wú)排卵之間的聯(lián)系，以及FSH升高的原因。無(wú)排卵期婦女的UA水平過(guò)高也可能預(yù)示著潛在的內(nèi)泌或代謝紊亂，即使在報(bào)告有規(guī)律月經(jīng)周期的婦女中也是如此[35]。UA水平變化是否影響著性激素水平的變化，從而導(dǎo)致圍絕經(jīng)期的發(fā)展進(jìn)程，還需要更多的研究加以論證。

3 小 結(jié)

綜上所述，HUA是亟待解決的公共健康問(wèn)題，我國(guó)不同區(qū)域HUA及其影響因素的流行病學(xué)研究、診治等研究亦相對(duì)缺乏。據(jù)中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)統(tǒng)計(jì)，截至2015年我國(guó)40-60歲女性占人口總數(shù)的11.28% ，預(yù)計(jì)到2030年50歲以上的婦女將增加到2.8億以上。對(duì)于女性而言，因?yàn)槠渖硖禺愋裕琀UA早期的發(fā)病率低，發(fā)病時(shí)間晚，不被重視。隨著預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，絕經(jīng)期幾乎占女性生命的 1/3[36]，更應(yīng)該關(guān)注女性這一特殊時(shí)期UA水平的變化。上述大量研究表明，女性雌激素水平升高對(duì)UA水平有一定抑制作用，主要作用機(jī)制可能為雌激素參與基因表達(dá)和物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)的各個(gè)方面，既可通過(guò)影響腎臟hUAT蛋白促進(jìn)UA排泄，也可能通過(guò)影響某些酶的作用而減少UA產(chǎn)生。但截至目前，完整機(jī)制尚不明確。是否能使用替代性激素治療以進(jìn)一步控制血UA水平，現(xiàn)已有相關(guān)學(xué)者予以此類研究，可期待更大樣本量數(shù)據(jù)以證實(shí)。探討圍絕經(jīng)期女性患者性激素水平與UA關(guān)系，做到盡早識(shí)別、積極預(yù)防，可以從解釋女性患者HUA病因及發(fā)現(xiàn)診治新方向，提高絕經(jīng)后女性人群的生活質(zhì)量，降低女性HUA的發(fā)病率。?

本文作者簡(jiǎn)介：

任 懿(1990年-)，女，漢族，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要研究方向?yàn)閮?nèi)分泌代謝疾病