炎性因子在2型糖尿病冠脈循環(huán)障礙中作用的研究進展

付紅梅綜述 胡 軍審校

以血糖升高及內(nèi)分泌代謝障礙為主，疾病后期多種并發(fā)癥并存的糖尿病(DM)已成為繼心血管病和腫瘤之后，第3位威脅人類健康和生命的非傳染性疾病。國內(nèi)DM發(fā)病率約為11.6%，其中2型糖尿病(T2DM)約占90%，近半數(shù)成年人處于DM的前期狀態(tài)[1]。2010年全球DM直接死亡人數(shù)達130萬，而由于DM導(dǎo)致的缺血性心臟病和中風的死亡人數(shù)則高達1 290萬[2]。據(jù)Beckham[3]研究統(tǒng)計，75%的DM患者死于冠心病(CHD)，DM患者并發(fā)CHD的危險性比非糖尿病(NDM)患者增加2-4倍，7年內(nèi)發(fā)生心肌梗死的死亡率達20%，而NDM者僅為3.5%。1993年Wellen 等[4]最早在動物實驗中發(fā)現(xiàn)炎性因子與DM的關(guān)系，此后相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞功能損傷的發(fā)生過程中起著至關(guān)重要的作用，相關(guān)炎性因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及免疫調(diào)控反應(yīng)均可導(dǎo)致T2DM的發(fā)生、發(fā)展[2]，T2DM患者血清炎性因子水平升高，預(yù)示T2DM是炎性因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，是一種慢性低度炎癥狀態(tài)[5]。炎性因子由不同類型的細胞產(chǎn)生并分泌到循環(huán)中，通過它們的局部、中樞和外周作用調(diào)節(jié)不同的組織[6]，介導(dǎo)細胞內(nèi)炎癥反應(yīng)信號傳導(dǎo)，使胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，從而誘發(fā)IR導(dǎo)致血糖升高[7]。當IR時，肌肉組織在體內(nèi)高胰島素水平的刺激下又將產(chǎn)生大量炎性細胞因子[8]，兩者之間相互作用，惡性循環(huán)，加重、加快高血糖對血管內(nèi)皮的損傷。T2DM發(fā)生進展中伴隨著多種炎性因子濃度的升高[1]，通過檢測炎性標志物的變化，可以了解T2DM 的發(fā)展變化[9]，經(jīng)過抗炎治療來降低炎性因子的血清濃度，可明顯改善T2DM患者糖代謝的紊亂[10]。所以，對于T2DM患者而言，血清炎性因子水平的監(jiān)測及干預(yù)至關(guān)重要，尤其對于心血管疾病高危人群，可以預(yù)先起到警示作用，在一定程度上阻止、延緩心血管事件的發(fā)生。

1 T2DM與冠脈循環(huán)、冠脈微循環(huán)

IR、高血糖和炎性細胞因子水平升高是DM發(fā)生心血管事件的相關(guān)危險因素。據(jù)報道，局部較高濃度的促炎細胞因子可導(dǎo)致血管和周圍組織的嚴重損害，而來自炎癥部位的淋巴細胞的細胞因子可誘發(fā)更多損傷[11]。Hansson[12]研究確立了炎癥機制在AS發(fā)病中的作用。低水平炎癥狀態(tài)與血管病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]，DM患者最常發(fā)生冠狀動脈微循環(huán)障礙(CMD)，DM伴CMD發(fā)生機制最主要與IR及高血糖狀態(tài)相關(guān)，其次與DM合并CHD高危因素也有關(guān)。IR可通過介導(dǎo)非酯化脂肪酸(FFA) 使血管內(nèi)皮對胰島素的敏感性下降，加重高血糖狀態(tài)；高血糖可促使多種信號通路加速活性氧類生成，增加多種前炎性因子表達，單核細胞趨化形成泡沫細胞，白細胞介素6(IL-6) 和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子表達上調(diào)，誘發(fā)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)；高血糖狀態(tài)還會引起血流動力學(xué)改變，對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生慢性應(yīng)激作用，破壞微血管原本的結(jié)構(gòu)和功能，以上變化均可導(dǎo)致CMD發(fā)生，引起心肌缺血[13]。此外，DM患者CMD的加重，往往會加快動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生發(fā)展，這是導(dǎo)致T2DM患者合并CHD的重要原因之一[14]，CHD的發(fā)生會引起冠脈循環(huán)障礙。DM患者CMD的發(fā)生與AS的形成相互影響，最終加速、加重CHD循環(huán)障礙及CMD的進程。冠脈病變最基礎(chǔ)的病理變化為AS，AS是一種多因素所致慢性血管炎癥性疾病，炎癥是常見的病理生理基礎(chǔ)，是AS、肥胖和IR之間的共同聯(lián)系[6]。DM合并AS的產(chǎn)生與高血糖、血脂異常和炎癥密切相關(guān)[15]，研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者血糖波動也可以增加AS斑塊形成風險[16]，進一步增加T2DM患者心血管并發(fā)癥風險。T2DM合并CHD的患者其體內(nèi)的炎性細胞因子及其效應(yīng)細胞將導(dǎo)致細胞毒性誘導(dǎo)胰腺β細胞凋亡，從而增加IR。IR又可誘導(dǎo)脂肪組織細胞分泌更多的炎性因子，加重炎癥反應(yīng)，進而增加AS發(fā)生的風險[8，17]。

2 炎性因子與冠脈循環(huán)、冠脈微循環(huán)

2.1CRP

CRP是由IL-6和TNF-α刺激后在肝臟中產(chǎn)生的一種急性時相蛋白，它可以在脂多糖(LPS)、TNF-α和抵抗素的炎癥刺激下由成熟脂肪細胞釋放[6]。Freeman等[18]在“西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究”中通過多因素Logistic回歸分析首次提出CRP是獨立于其它DM危險因子(BMI、甘油三脂、血糖等)之外的可以用來預(yù)測T2DM的重要因子。CRP在急慢性炎癥(組織損傷、感染、腫瘤、心肌梗死)時迅速增加，具有調(diào)理感染、激活補體、參與細胞凋亡、促進吞噬細胞活性、刺激單核細胞表面組織因子表達，直接參與免疫反應(yīng)，導(dǎo)致更多組織損傷的作用，成為導(dǎo)致心血管疾病的潛在因素，是CHD發(fā)病的獨立危險因素[19]。一項前瞻性糖尿病隨訪研究顯示，

T2DM患者亦可出現(xiàn)血清CRP的急劇升高，高CRP水平與主要冠狀動脈事件風險增加有關(guān)[20]；相關(guān)研究[19]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清中hs-CRP水平顯著升高，T2DM合并CHD患者hs-CRP水平又顯著高于T2DM患者，提示T2DM患者存在炎癥反應(yīng)，且炎癥反應(yīng)參與了AS的形成和CHD的發(fā)展。劉宗慧等[21]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)T2DM組和T2DM合并肥胖組胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血清CRP水平較健康對照組升高，尤其T2DM合并肥胖組升高更明顯，證明了IR與血清CRP水平呈正相關(guān)。除此之外，CRP還可直接損傷動脈管壁，導(dǎo)致內(nèi)皮通透性增加，并最終導(dǎo)致IR[5]，反過來加重高血糖狀態(tài)，增加高血糖對血管壁毒性刺激作用，刺激血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，惡性循環(huán)，損傷血管壁，影響循環(huán)血流量,導(dǎo)致冠脈循環(huán)障礙及CMD。CRP是CHD炎癥反應(yīng)的標志[22]，DM患者hs-CRP水平與穩(wěn)定的CHD相關(guān)，患有DM合并穩(wěn)定的CHD的患者hs-CRP水平增高，預(yù)示冠狀動脈AS進展風險增加[23]。hs-CRP可促進巨噬細胞攝取低密度脂蛋白和分泌血栓前組織因子，激活粥樣斑塊內(nèi)的補體，使硬狀斑塊逐漸向混合性、脂質(zhì)斑塊轉(zhuǎn)變[24]。楊霞等[25]研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并冠狀動脈臨界病變患者血清hs-CRP≥2mg/L組出現(xiàn)斑塊進展的比例較hs-CRP < 2mg/L組較高，且hs-CRP≥2mg/L組出現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊各項影像特征的比例高于hs-CRP<2mg/L組。即hs-CRP與T2DM患者CHD事件發(fā)生風險的增加密切相關(guān)，與冠脈循環(huán)障礙發(fā)生息息相關(guān)。

2.2TNF-α

TNF-α是由巨噬細胞、淋巴細胞、脂肪細胞、血管內(nèi)皮細胞等分泌的促炎細胞因子，可以刺激炎性因子生成，直接發(fā)揮促炎作用[26]，亦可誘導(dǎo)細胞分化凋亡、影響糖脂代謝，在免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)中起主要作用。T2DM中TNF-α具有以下作用：(1)TNF-α可促進炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細胞活化，增加血管通透性；(2)降低β細胞功能，使胰島素分泌不足，從而使血糖升高，加重血管損害；(3)可抑制血管內(nèi)皮一氧化氮合酶(NOS)活性，減弱一氧化氮(NO)所致的血管舒張作用，NO系統(tǒng)受損是導(dǎo)致微循環(huán)舒張功能障礙的主要機制之一；(4)促進多種生長因子、細胞粘附分子的表達，引起內(nèi)皮功能紊亂，參與DM血管病變的發(fā)生[27]。TNF-α能通過加強IL-6和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)編碼基因的表達，增強局部炎癥反應(yīng)，通過增加斑塊內(nèi)活性氧(ROS)的形成誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞凋亡，加速AS進展，促進斑塊向不穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)展[6,28]。研究證明，與NDM組相比，DM組TNF-α顯著升高，且TNF-α與Gensini評分呈顯著正相關(guān)，即TNF-α越高，血糖水平越高，冠脈AS程度越嚴重[15]。TNF-α水平升高可能導(dǎo)致缺血性心臟病發(fā)展過程中冠狀動脈血流的調(diào)節(jié)障礙[13]，冠脈血流情況通常與不良心血管事件預(yù)后相關(guān)[29]，有研究[11]認為DM患者發(fā)生CMD表現(xiàn)為時間依賴性和冠狀動脈血流量變化的雙向性，因此，TNF-α在DM患者冠脈微循環(huán)中對血管內(nèi)皮、血管舒張功能及冠脈血流量的影響極重。IR及其相關(guān)因素可能參與左心室重塑和收縮功能障礙[30,31]，此外，TNF-α影響心肌收縮功能，闡釋了它與心力衰竭的關(guān)系[6]。

2.3IL-6

IL-6是一種由活化的單核細胞、巨噬細胞、胰島β細胞等分泌的糖蛋白，已有相關(guān)研究證實IL-6升高是T2DM發(fā)生的獨立危險因素[2]。IL-6參與了機體的免疫應(yīng)激過程，當機體IL-6處于較低水平時可以起到免疫調(diào)節(jié)作用，反之，濃度過高時則可引起病理性損傷，這種特性在機體的疾病演變過程中起著至關(guān)重要的作用[7]。IL-6在T2DM中的作用機制主要通過抑制ADP表達、抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進脂肪分解，使外周游離脂肪酸增加等導(dǎo)致IR；同時，大量的IL-6可促進B淋巴細胞分化，產(chǎn)生過量的IgG，與其它作用產(chǎn)生的細胞毒性相結(jié)合引起胰島β細胞死亡，最終導(dǎo)致胰島素分泌不足[5]。炎性因子與冠脈狹窄關(guān)系的相關(guān)研究結(jié)果示，DM組IL-6水平顯著高于NDM組，DM組IL-6與Gensini評分呈正相關(guān)，說明隨著IL-6升高，冠脈AS程度加重[15]，此外，高水平的IL-6在CHD的發(fā)病機理中起重要作用[32]，IL-6不僅與T2DM相關(guān)，也與AS及CHD發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。IL-6過量可干擾胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘發(fā)IR[2]；長期慢性低炎癥狀態(tài)產(chǎn)生大量炎性因子，使代謝、免疫應(yīng)答過程調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致血管內(nèi)皮平滑肌增殖，內(nèi)皮損傷，分子黏附增加，AS形成。并且IL-6可引起基質(zhì)降解蛋白酶、趨化因子及ROS釋放，加重AS[33]，影響循環(huán)血流量，進而調(diào)節(jié)外周血管阻力，損害循環(huán)正常功能。當內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，提示血流動力學(xué)發(fā)生改變，炎性細胞因子所致血液流變學(xué)的異常改變，是導(dǎo)致T2DM患者血管并發(fā)癥發(fā)生的主要原因，可出現(xiàn)冠脈循環(huán)障礙、CMD發(fā)生，心血管事件的風險率增加[13]。研究發(fā)現(xiàn)，對于沒有合并DM的CMD患者，增強胰島素敏感性能起到改善內(nèi)皮功能的作用，減少心肌缺血，從而改善CMD，而這種治療對DM合并CMD者療效不明顯，可見DM患者發(fā)生CMD比單純CMD患者嚴重且治療復(fù)雜。

2.4核因子-κB(NF-κB)

1986年Sen等[34]首次在成熟細胞、漿細胞中發(fā)現(xiàn)能與免疫球蛋白κ輕鏈增強子特異結(jié)合的核蛋白,并能促進κ基因表達的核蛋白因子,稱之為NF-κB。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，在整合細胞內(nèi)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，對炎癥和細胞周期調(diào)節(jié)具有關(guān)鍵作用, 并且還能調(diào)節(jié)許多炎性細胞因子的表達，包括TNF-α[6]。NF-κB是炎癥信號通路的關(guān)鍵因子，正常情況下以無活性的形式存在于胞漿中，炎癥反應(yīng)、持續(xù)高血糖時，NF-κB以激活形式進入細胞核，上調(diào)炎性因子表達，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及促進可誘導(dǎo)胰島素抵抗的基因表達，從而增加IR[2,35]。NF-κB是AS和炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)[36]，Brand等[37]用電泳遷移率改變分析及免疫熒光技術(shù)證實了在AS組織內(nèi)巨噬細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞中NF-κB激活，NF-κB調(diào)控的基因表達活性增強，然而在正常血管壁內(nèi)僅存在沒有活性的NF-κB，或含量極少。王雅蕓等[38]研究顯示DM和DPN(糖尿病周圍神經(jīng)病變)組的NF-κB水平明顯高于NDM組，且二項Logistic回歸分析顯示NF-κB是DM合并DPN獨立危險因素，其可能通過炎癥反應(yīng)和IR等參與DPN的發(fā)生發(fā)展；可見NF-κB不僅與T2DM相關(guān)，也與DPN密切相關(guān)。NF-κB的激活可導(dǎo)致胰島β細胞的凋亡，從而使血糖升高，血管內(nèi)皮受損，炎癥反應(yīng)增強，粘附分子增加，其中細胞間粘附分子-1(ICAM-1)在DM血管并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用，可增強血管內(nèi)白細胞的趨化黏附，促進AS的發(fā)生[39]，并且持續(xù)的高血糖又可以激活更多NF-κB，同時激活的NF-κB能啟動TF(組織因子)的表達，從而啟動外源性凝血途徑，打破機體凝血-抗凝機制的平衡，導(dǎo)致CMD的發(fā)生[40]。一方面，多種基因(IL-6，TNF-α等)涉及機體的炎癥反應(yīng)，這些基因的啟動子和增強子中存在一個或多個κB序列，且這些基因活化的前提首先是NF-κB的激活，換言之，NF-κB的激活是炎癥反應(yīng)的前提，也是形成AS的前提[41,42]；另一方面，血管內(nèi)皮細胞是AS發(fā)病過程中最先被激活的細胞，單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附、向內(nèi)皮下遷移及泡沫化在AS發(fā)生、發(fā)展過程中至關(guān)重要，NF-κB通過調(diào)控細胞黏附分子的表達而參與了單核細胞浸潤與遷移的全過程。同時，血管內(nèi)皮細胞還可釋放MCP-1，使巨噬細胞向病變部位趨化，而MCP-1基因的表達同樣也受到NF-κB的調(diào)控。因此，NF-κB參與了炎癥過程中多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，炎癥反應(yīng)參與了AS的形成過程，NF-κB被認為是CMD發(fā)生的始動機制之一[42]。

2.5IL-8

IL-8是由參與AS的血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、和外周單核細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，是一種屬于趨化因子家族的細胞因子，主要生物學(xué)活性是吸引和激活中性粒細胞，中性粒細胞與IL-8接觸后發(fā)生形態(tài)變化，定向游走到反應(yīng)部位并釋放一系列活性產(chǎn)物，中性粒細胞可通過釋放超氧自由基，蛋白水解酶和花生四烯酸代謝物來促進斑塊破壞，這些作用可導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)。在行冠狀動脈造影檢查的158名患者中發(fā)現(xiàn)心血管事件唯一獨立預(yù)測因子是高水平的IL-8，Kaplan-Meier生存曲線顯示，IL-8水平最高的患者心血管事件發(fā)生率比IL-8水平最低的患者高38%，且IL-8預(yù)測繼發(fā)性心血管事件的發(fā)生不依賴于冠狀動脈疾病患者的其它細胞因子和hs-CRP[43]。有研究[2]認為IL-8基因的表達主要通過NF-κB起作用，IL-8基因起始段包含NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點，NF-κB的激活如上文所述。高血糖可誘導(dǎo)細胞表面基底膜聚糖及胞外基質(zhì)胺聚糖發(fā)生改變，細胞裂解物中IL-8表達顯著升高。近年來的大量研究已證實,IL-8在急慢性炎癥性疾病、AS、惡性腫瘤等的發(fā)生和發(fā)展過程中均具有重要作用,杜立樹等[44]研究顯示：健康人群血清IL-8水平顯著低于DM組(P<0.05),表明IL-8參與了DM。Herder等[45]檢測381例CHD患者和1 977例NCHD人群血清中IL-8水平,平均隨訪11年，研究發(fā)現(xiàn)CHD患者血清IL-8水平顯著高于NCHD人群。783例健康的個體中，IL-8水平升高與未來冠狀動脈疾病的風險呈正相關(guān)[43]。IL-8在單核細胞遷移到內(nèi)皮下發(fā)揮重要作用，內(nèi)皮細胞損傷、脂質(zhì)沉積、巨噬細胞活化、泡沫細胞形成是AS早期的關(guān)鍵過程。IL-8可能通過血管平滑肌細胞的化學(xué)引誘物及促有絲分裂作用來誘導(dǎo)AS的發(fā)生?？梢钥隙↖L-8不僅與DM相關(guān)，還與CHD的發(fā)生密切相關(guān)，可能通過血管炎癥反應(yīng)而影響冠脈循環(huán)。此外，亦有研究[46]表明,高血糖、高胰島素血癥有血管毒性作用,可使內(nèi)皮細胞缺氧,而內(nèi)皮細胞在缺氧條件下可直接釋放大量IL-8，IL-8通過趨化作用、活化中性粒細胞,使之釋放溶酶體酶而損傷毛細血管，增加CMD發(fā)生風險。

2.6IL-12

IL-12是由抗原呈遞細胞如樹突細胞(DC)、巨噬細胞和自然殺傷細胞產(chǎn)生的細胞因子，能促使自然殺傷細胞(NK)和T細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，如IFN-γ(干擾素-γ)、TNF-α，這些因子同時也參與了IL-12的調(diào)節(jié)，并促使NK細胞成熟[47,48]。IFN-γ分泌增加，可加重胰島β細胞損傷，從而導(dǎo)致胰島素分泌抑制。此外，脂肪組織分泌的促炎細胞因子抵抗素被認為可誘導(dǎo)IR，并刺激巨噬細胞釋放IL-12[49]，發(fā)揮促炎作用。在T2DM患者中發(fā)現(xiàn)IL-12水平升高與IR相關(guān)[47]。臧棟[50]在不同類型CHD患者血清中hs-CRP、IL-12、IL-18含量比較的研究中顯示，各炎性因子水平呈：心肌梗死>不穩(wěn)定型心絞痛>穩(wěn)定型心絞痛; 血管累3支及以上的CHD患者>血管累及2支的CHD患者>血管累及1支的CHD患者?？梢钥吹窖逯醒仔砸蜃拥暮繒S著CHD患者的病情程度加深及累及血管數(shù)量而升高。研究發(fā)現(xiàn)[49]，T2DM并心血管并發(fā)癥組血清IL-12濃度明顯高于T2DM組和健康組，可見，IL-12參與了T2DM心血管并發(fā)癥的發(fā)生。41名T2DM(平均持續(xù)時間為7年)中研究發(fā)現(xiàn)[47]，血清IL-12水平與β細胞分泌-C肽、空腹胰島素、胰島原呈正相關(guān)，血清中的IL-12濃度主要取決于空腹血清胰島素原水平。IL-12濃度升高可以刺激T淋巴細胞和NK細胞的增殖和向AS的遷移，促使AS形成。IL-12可調(diào)節(jié)幼稚T細胞分化為T輔助1型淋巴細胞(Th1)，是調(diào)節(jié)Th1分化的主要細胞因子，參與了免疫應(yīng)答作用，CHD患者全身炎癥活動增加與Th1反應(yīng)相關(guān)，Th1的活化反應(yīng)使CHD患者的炎癥活動增加[47]。故可以肯定IL-12不僅參與了T2DM，且與CHD發(fā)生緊密相關(guān)，AS是冠脈病變最基礎(chǔ)的病理變化，DM合并CHD是DM伴CMD發(fā)生機制，毫無疑問，T2DM患者一旦發(fā)生AS、CHD，不但會對冠脈血管產(chǎn)生影響，還會使CMD風險的發(fā)生機率將大大提升。

2.7IL-18

IL-18是由NK細胞、B細胞、活化的巨噬細胞、血管平滑肌細胞等多種細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子。IL-18是于1995年由OKamura[51]首次從中毒性休克小鼠的肝臟中提取到的一種蛋白，該蛋白與IL-12有較為相似的生物學(xué)活性，但其誘導(dǎo)干擾素的能力強于IL-12，故最初命名為誘導(dǎo)因子；后研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白不僅具有誘導(dǎo)產(chǎn)生作用，而且還具有其它多種生物學(xué)效能，如促進細胞增殖和增強NK細胞活性，并且其與已知的任何蛋白序列不同，因此被重新命名為IL-18。血漿IL-18水平與T2DM相關(guān)[52]，與NDM組相比，DM組IL-18水平升高，此外，血漿IL-18與HOMA-IR相關(guān)。另有研究表明IL-18是與IR有關(guān)的炎性細胞因子，在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中具有重要的作用，且T2DM患者IL-18較健康人對照組顯著升高，說明IL-18參與了T2DM患者病程發(fā)展[53]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)IL-18在糖耐量減低階段顯著增高，其機理可能是通過引起IR而參與DM的發(fā)生[54]。IL-18作為一種促炎癥因子，與DM并CHD的發(fā)生相關(guān)，對昆明醫(yī)學(xué)院延安醫(yī)院131例住院患者研究發(fā)現(xiàn)[55]，DM合并CHD組IL-18水平高于CHD組；Abdel等[56]研究發(fā)現(xiàn)DM合并CHD組IL-18水平高于DM無并發(fā)癥組；上述結(jié)果均表明IL-18與DM合并CHD相關(guān)，提示IL-18參與了DM患者CHD的發(fā)生。動物實驗研究證實，IL-18一方面能增強NK細胞的活性和細胞毒效應(yīng)，另一方面通過誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-r，調(diào)節(jié)免疫球蛋白，加速AS，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[57]。安徽醫(yī)科大學(xué)許濤等[58]研究顯示ACS患者血清IL-18水平較健康對照組明顯增高,其中ACS 合并DM 組較ACS NDM組血清IL-18高，且冠脈以多支病變?yōu)橹?。Gensini 積分中ACS 合并DM 組高于ACS NDM組，ACS合并DM 組血管病變以重度和極重度為主(73.3%)，ACS NDM組血管病變以輕中度為主(56.7%)，證實了血清IL-18 與AS的發(fā)生及斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。另有體外研究[59]結(jié)果顯示，人的AS斑塊中有IL-18表達，不穩(wěn)定斑塊中IL-18 mRNA表達顯著增高，除此之外尚可見破裂斑塊中IL - 18 mRNA表達明顯高于未破裂斑塊，說明IL-18參與了AS過程，且對AS斑塊破裂的發(fā)生有預(yù)示作用。心血管不良事件發(fā)生率隨著血清IL-18 的升高而增加，IL-18升高可預(yù)測AS患者心血管死亡率，是未來發(fā)生致死性心血管事件的獨立預(yù)測因子[60]。綜上所述，IL-18不僅通過IR參與了T2DM患者病程發(fā)展,而且還通過加速AS參與了DM患者CHD的發(fā)生。

2.8IL-10

IL-10是一種多細胞源、多功能的細胞因子，主要由活化的肥大細胞、單核巨噬細胞等產(chǎn)生，調(diào)節(jié)細胞的生長與分化，參與炎性、免疫反應(yīng)，是目前公認的炎癥與免疫抑制因子。IL-10能明顯減少DM的發(fā)生[61]。有研究[2]發(fā)現(xiàn)IL-10水平同血糖、血脂紊亂以及糖化血紅蛋白異常相關(guān)。還有研究[62]顯示T2DM患者組IL-10血清水平為21.12±5.17pg/ml，對照組為42.35±6.30pg/ml，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，IL-10水平對T2DM發(fā)病有保護意義。IL-10通過抑制T2DM高血糖及其它炎性因子的水平，對T2DM的發(fā)病起到保護作用[63]。Ueyler等[64]發(fā)現(xiàn)抗炎因子IL-10與外周神經(jīng)病變引起的臨床癥狀有關(guān)，DM合并CHD患者ACS發(fā)作出現(xiàn)劇烈胸痛時，IL-10因保護性反應(yīng)代償性增高，這種反應(yīng)可能有益于減輕胸痛癥狀;相反，單純性DM及SA組患者IL-10測值均較低。IL-10反應(yīng)性增高有利于：(1)減輕血管炎癥、減輕AS的形成;(2)抑制細胞凋亡，減輕對血管損傷，有益于保護血管。T2DM患者多伴有AS，且ACS發(fā)病率顯著增加，而炎癥因子IL-10可以：(1)抑制白細胞、內(nèi)皮細胞之間的相互作用; (2)抑制促炎因子的釋放，減輕AS的形成; (3)通過誘導(dǎo)T淋巴細胞TH1向TH2轉(zhuǎn)化，減少內(nèi)皮細胞分子-1、血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1的表達; (4)減少單核細胞向內(nèi)白細胞粘附，減輕血管壁的炎癥，并通過抗細胞凋亡機制，抑制泡沫細胞凋亡，對斑塊起穩(wěn)定作用。IL-10通過上述保護作用，延緩或阻止了AS發(fā)生、進展，減緩CHD的發(fā)生。抗炎因子IL-10對血管的保護作用，在一定程度上延緩或阻止了DM患者CMD的發(fā)生。Hong等[65]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)骨骼肌細胞IL-10過表達可阻止巨噬細胞向脂肪組織浸潤，從而減少促炎因子的表達，增強胰島素敏感性。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，大量臨床實驗與研究均證實T2DM不僅是內(nèi)分泌代謝性疾病，也是炎癥相關(guān)性疾病，是以高血糖為主的炎性因子介導(dǎo)的慢性低度炎性疾病。相關(guān)炎性因子如CRP，TNF-α，NF-κB，IL-6，IL-8，IL-12，IL-18均可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，可通過IR、胰島β細胞損傷或干擾信號傳導(dǎo)等多途徑參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展。另一方面，作為促炎因子，可直接或間接的誘導(dǎo)或增加糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，促進AS的發(fā)生發(fā)展，斑塊破裂、心肌缺血甚至心肌梗塞、ACS，此外，也可造成小血管病變，導(dǎo)致CMD，增加猝死風險，增加T2DM心血管病死亡率。而IL-10作為保護性因子，對T2DM的發(fā)病及T2DM相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生起到保護作用。炎性因子的提出深化了對T2DM發(fā)病的新認識，為DM CMD、冠脈循環(huán)障礙的研究提供了新的途徑，既然是炎性因子介導(dǎo)的炎癥發(fā)應(yīng)，就應(yīng)針對相應(yīng)炎性因子及其信號傳導(dǎo)途徑等發(fā)生機制給予對應(yīng)抗炎治療及阻礙信號傳導(dǎo)，延緩T2DM及并發(fā)癥發(fā)生。相信在未來，會有更多的研究結(jié)果讓DM患者有良好的預(yù)后，減少T2DM相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，提高T2DM患者生存質(zhì)量，降低T2DM死亡率。?

本文作者簡介：

付紅梅(1992-)，女，漢族，在讀碩士研究生，主要從事內(nèi)分泌代謝性疾病的研究