新型冠狀病毒肺炎患者并發(fā)心肌損傷：直接損傷還是間接損傷？

齊曉雯，楊志明

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴發(fā)以來(lái)，截至2020-09-24，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）公布全球COVID-19累計(jì)確診病例31 807 159例，死亡病例972 596例［1］。目前COVID-19已進(jìn)入全球大流行狀態(tài)。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》指出，部分危重型COVID-19患者肌鈣蛋白水平升高［2］。尸體心臟解剖結(jié)果顯示，COVID-19死亡患者心包腔內(nèi)有中等量淡黃色的清亮液體，心外膜輕度水腫，心肌切面呈灰紅色魚(yú)肉狀［3］。研究表明，合并心肌損傷的COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［4］，可見(jiàn)部分嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染患者會(huì)并發(fā)心肌損傷，進(jìn)而增加死亡率。因此，了解COVID-19患者心肌損傷的發(fā)病機(jī)制及早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)降低患者死亡率具有積極意義。本文就COVID-19患者SARSCoV-2感染機(jī)制入手，了解其所造成的心肌損傷及機(jī)制，并對(duì)SARS-CoV-2所致的直接或間接心肌損傷進(jìn)行探討，對(duì)臨床診斷及治療具有積極意義。

1 SARS-CoV-2感染

SARS-CoV-2是β冠狀病毒屬的另一個(gè)分支。與嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）不同，SARS-CoV-2是一種具有包膜的單鏈RNA病毒［5］。研究表明，SARS-CoV-2可通過(guò)肺內(nèi)一小群肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞（alveolar epithelial type Ⅱ cell，AT2）表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）而侵入人體［6］，還可導(dǎo)致AT2中涉及病毒復(fù)制、裝配和調(diào)節(jié)生命周期的基因表達(dá)水平明顯升高［7］，進(jìn)而促進(jìn)病毒生長(zhǎng)、增殖及疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2 COVID-19患者并發(fā)心肌損傷

有研究表明，多數(shù)危重型COVID-19患者并發(fā)心血管疾病，即急性心血管綜合征（acute cardiovascular syndrome，ACS），主要表現(xiàn)為急性心肌損傷、室性心律失常及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等［8］。另有研究表明，COVID-19并發(fā)急性心肌損傷患者主要表現(xiàn)為超敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）水平升高，心電圖ST段明顯抬高或壓低，但冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示無(wú)罪犯血管［9-10］。一項(xiàng)對(duì)52例危重型COVID-19患者的臨床研究表明，29%的患者并發(fā)急性心肌損傷（hs-cTnI＞28 ng/L）［11］；另一項(xiàng)對(duì)191例住院患者的臨床研究表明，59%的COVID-19合并急性心肌損傷患者出現(xiàn)死亡［4］?？梢?jiàn)，COVID-19尤其是危重型COVID-19患者易并發(fā)急性心肌損傷，而心肌損傷又會(huì)增加患者死亡率。因此，了解COVID-19患者心肌損傷的發(fā)病機(jī)制及早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)挽救患者生命意義重大。關(guān)于SARS-CoV-2所致的直接或間接心肌損傷討論如下。

2.1 COVID-19患者并發(fā)直接心肌損傷機(jī)制的研究進(jìn)展及爭(zhēng)議 SARS-CoV-2可經(jīng)由肺部一小部分AT2表面的ACE2侵入人體，而ACE2在心肌中呈高表達(dá)［12］。因此推測(cè)COVID-19患者并發(fā)的心肌損傷是SARS-CoV-2經(jīng)由心肌細(xì)胞表面的ACE2侵入心臟直接損傷心肌所致。

DENG等［13］對(duì)112例COVID-19患者的研究結(jié)果表明，多數(shù)患者入院時(shí)hs-cTnI水平處于參考范圍內(nèi)，但37.5%患者住院期間hs-cTnI水平升高，尤其是死亡患者，但患者超聲心動(dòng)圖和心電圖均未見(jiàn)典型心肌炎征象。XU等［14］對(duì)1例COVID-19死亡患者心臟解剖結(jié)果顯示，心肌組織未見(jiàn)明顯變化，心肌間質(zhì)中有少量單核細(xì)胞炎癥浸潤(rùn)，但無(wú)實(shí)質(zhì)心肌損傷。根據(jù)上述研究結(jié)果推測(cè)SARS-CoV-2可能不會(huì)直接損傷心肌，而COVID-19患者h(yuǎn)s-cTnI水平升高可能是由于SARS-CoV-2對(duì)心肌造成間接感染所致。故筆者認(rèn)為，COVID-19患者并發(fā)心肌損傷可能與系統(tǒng)性損傷有關(guān)。EVANS等［15］研究表明，周細(xì)胞作為SARS-CoV-2感染的直接靶點(diǎn)，可能在微血管功能障礙和凝血障礙中起關(guān)鍵作用，而微血栓形成又可直接影響心肌灌注。但COVID-19所致的心肌內(nèi)皮功能障礙和損傷主要是由SARS-CoV-2直接感染內(nèi)皮細(xì)胞還是由細(xì)胞因子、白細(xì)胞介導(dǎo)的間接旁路損傷所致目前尚無(wú)定論。

2.2 COVID-19患者并發(fā)間接心肌損傷機(jī)制的研究進(jìn)展

2.2.1 ACE2介導(dǎo)的心臟保護(hù)機(jī)制失衡 ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）的重要組成部分，對(duì)心血管功能調(diào)節(jié)具有重要作用。ACE2可切割血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）并將其轉(zhuǎn)換為血管緊張素1-7〔angiotensin（1-7），Ang-（1-7）〕，進(jìn)而與Mas受體結(jié)合并發(fā)揮舒張血管、抗炎、抗凋亡、抗纖維化、抗肥大、抗氧化應(yīng)激等作用，此外還可拮抗AngⅡ的有害作用［16］。SARSCoV-2雖不能直接經(jīng)心肌細(xì)胞表面的ACE2進(jìn)入心臟而直接損傷心肌，但其可導(dǎo)致ACE2的內(nèi)化和失去外部ACE2的催化作用［17］。因此，ACE2的下調(diào)和隨后AngⅡ的增加及Ang-（1-7）的減少可能會(huì)共同導(dǎo)致心肌損傷［18-19］。

2.2.2 炎性反應(yīng)與細(xì)胞因子風(fēng)暴 除ACE2的保護(hù)機(jī)制失衡外，COVID-19并發(fā)心肌損傷機(jī)制的推測(cè)主要集中在過(guò)度炎性反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴兩方面［4］。研究表明，COVID-19患者機(jī)體會(huì)釋放大量炎性因子，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，即引發(fā)過(guò)度炎性反應(yīng)，致使炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、鐵蛋白、白介素6等水平升高，這與COVID-19患者并發(fā)心肌損傷及其死亡率增加有關(guān)［8，20-21］。另有研究表明，COVID-19患者并發(fā)心肌損傷的機(jī)制可能是由于循環(huán)細(xì)胞因子升高激活了微血管內(nèi)皮，引起冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙，進(jìn)而造成心肌缺血和損傷［22］，另外，全身炎癥還可進(jìn)一步促進(jìn)組織內(nèi)巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，增加其被破壞的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而引發(fā)急性冠脈綜合征［23］。同時(shí)，由SARS-CoV-2感染所導(dǎo)致的免疫反應(yīng)可大量消耗CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，而這兩種T淋巴細(xì)胞的無(wú)效激活有利于病毒的持久性傳播，從而進(jìn)一步觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放，且持續(xù)的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致蛋白酶體功能障礙和泛素化蛋白積累，同時(shí)破壞基質(zhì)金屬蛋白酶和內(nèi)源性抑制物間的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致心功能障礙。

2.2.3 NADPH氧化酶2（NOX2）致心肌損傷作用 ACE2是一種膜結(jié)合的氨基肽酶，在肺和心肌組織中呈高表達(dá)，作為SARS-CoV-2的功能受體可誘導(dǎo)COVID-19患者并發(fā)肺部感染。ACE2水平下調(diào)，Ang Ⅱ降解受損可激活NOX2，因此SARS-CoV-2下調(diào)ACE2可能是氧化應(yīng)激的潛在觸發(fā)因素［24］。NADPH氧化酶（NOXs）是血管區(qū)活性氧的主要來(lái)源之一。在NOX亞型中，NOX2在許多細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)，如心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，證實(shí)了其在血管病理生理學(xué)中的關(guān)鍵作用。研究表明，激活NOX2并過(guò)度產(chǎn)生NOX2衍生活性氧可促進(jìn)血管和心肌損傷［24］。CANGEMI等［24］發(fā)現(xiàn)血清NOX2在肌鈣蛋白升高的患者中升高，表明氧化應(yīng)激與心肌損傷間存在潛在的相互作用，并提出在肺炎中，心肌損傷可能是由NOX2上調(diào)介導(dǎo)的，故通過(guò)阻斷NOX2可減少應(yīng)激引起的心血管損傷。

2.2.4 心臟氧供需失衡 心肌損傷可能是心肌供氧與需求失衡所致。嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及缺氧是COVID-19患者的常見(jiàn)表現(xiàn)。心肌氧供不應(yīng)求的原因可能為：（1）肺通氣、換氣功能障礙：一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，COVID-19患者胸部X線檢查顯示雙側(cè)肺呈磨玻璃樣混濁［25］，該類患者會(huì)出現(xiàn)肺通氣、換氣功能障礙，導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧，而低氧血癥可通過(guò)影響線粒體功能而導(dǎo)致機(jī)體能量代謝障礙，進(jìn)而引發(fā)心肌損傷［26-27］。（2）低血壓：膿毒癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致外周循環(huán)障礙，出現(xiàn)低血壓、休克，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺氧程度加重［28］。（3）心臟需氧量增加：全身感染、發(fā)熱增加了外周組織和終末器官的代謝需求，導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝需求增加，而此時(shí)一般并存心動(dòng)過(guò)速，心臟舒張期縮短、灌注時(shí)間減少，心肌供氧發(fā)生障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌損傷［29］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，COVID-19患者并發(fā)的心肌損傷更可能是間接損傷所致，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)ACE2、激發(fā)全身炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)、心肌氧供需失衡等多個(gè)方面導(dǎo)致。COVID-19并發(fā)心肌損傷給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失和健康損傷，鑒于目前心肌損傷的機(jī)制尚不明確，今后還需進(jìn)一步深入探索，以為預(yù)防心肌損傷、早期診治心肌損傷、挽救患者生命做出積極貢獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：齊曉雯進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集與整理，論文撰寫(xiě)及英文的修訂；齊曉雯、楊志明進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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