克羅恩病的自然史及其干預(yù)后的演變*

向麗園 張發(fā)明,2#

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心1(210011) 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院微生態(tài)治療科2

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種可累及全消化道并可合并腸外病變的慢性進(jìn)展性疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境、腸道菌群介導(dǎo)的腸道免疫異常有關(guān)。CD病情反復(fù)，其自然史表現(xiàn)為疾病行為不斷進(jìn)展，出現(xiàn)腸腔狹窄、腸瘺、腹腔膿腫等并發(fā)癥，患者最終可能需接受手術(shù)治療。目前治療方法旨在維持更長時間的深度緩解，延緩疾病進(jìn)展。近年來，CD的發(fā)病率和患病率在我國逐年上升。了解CD的自然史，對疾病危險分層、臨床決策、判斷預(yù)后十分重要。本文就CD流行病學(xué)全球演變、疾病的自然史、自然史的預(yù)測因素以及改變自然史的干預(yù)手段作一綜述。

一、CD流行病學(xué)的全球演變

CD自1932年第一次被報道以來，其發(fā)病率和患病率在西方國家逐漸升高，尤其是在歐洲和北美國家，年發(fā)病率最高達(dá)29.3/10萬，患病率最高達(dá)322/10萬，許多國家患病率超過0.3%，但近年來這些國家的發(fā)病率趨于穩(wěn)定甚至有所下降。然而，自1990年以來，CD在亞洲、非洲、南美州等新興工業(yè)化國家中的發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢[1]。我國的CD流行病學(xué)研究數(shù)量較少，多數(shù)報道來自港、澳、臺地區(qū)。香港地區(qū)CD發(fā)病率從1985年的0.01/10萬升至2014年的1.46/10萬，患病率則從0.05/10萬升至18.63/10萬[2]。一項系統(tǒng)性回顧顯示，我國大陸地區(qū)2010—2013年CD年發(fā)病率為0.46/10萬[3]。

二、CD的自然史

1. 疾病部位和疾病行為：維也納分型于1998年提出，第一次對患者診斷年齡、疾病部位、疾病行為進(jìn)行分型，后于2005年進(jìn)行改良，形成目前臨床研究和實踐中常用的蒙特利爾分型。

總體而言，初次診斷時CD患者回腸(L1)、結(jié)腸(L2)和回結(jié)腸(L3)病變的分布比例相似[4-5]。疾病部位在病程中相對穩(wěn)定，但亦可隨診斷時間的變化發(fā)生短暫改變。英國加的夫市進(jìn)行的一項隊列研究[6]發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸型CD呈增多趨勢，從39%(1986—1991年)增至46%(1992—1997年)和49%(1998—2003年)。晚發(fā)型患者(初診年齡> 40歲)的病變部位更傾向于結(jié)腸型。法國的一項隊列研究[7]顯示，結(jié)腸型CD在診斷年齡為40～59歲的患者中占40%，在老年發(fā)病患者(診斷年齡≥ 60歲)中占65%，而在早發(fā)型患者(診斷年齡<17歲)中僅占20%。CD患者疾病部位進(jìn)展亦相對平緩?；跉W洲人群的研究[5]顯示，診斷后5年僅12%的患者出現(xiàn)疾病部位進(jìn)展。

CD的疾病行為則在病程中不斷進(jìn)展。初診時最常見的疾病行為是非狹窄非穿透型(B1)。匈牙利一項研究[8]顯示，初診B1型CD呈逐年上升趨勢，從42%(1977—1988年)升至53%(1989—1998年)和65%(1999—2008年)。診斷后5年，B1型患者中21.2%進(jìn)展至狹窄型(B2)或穿透型(B3)，其中1977—1988年隊列中35.5%的B1型患者在診斷后5年進(jìn)展至B2或B3型，而在1999—2008年隊列中，此數(shù)值僅為15.2%，進(jìn)展率隨診斷年份增加呈遞減趨勢，可能與硫唑嘌呤或生物制劑的早期使用有關(guān)。近年一項基于歐洲人群的研究[5]納入了2010年診斷的488例CD患者，診斷后5年，14%的B1型患者進(jìn)展至B2或B3型。另一項法國隊列研究[9]納入了367例老年發(fā)病(診斷年齡≥60歲)的CD患者，6年中位隨訪期后，僅9%的患者出現(xiàn)疾病行為進(jìn)展。Thia等[10]的研究顯示，1970—2004年在美國奧姆斯特德縣診斷的CD患者中，診斷后20年發(fā)生狹窄或穿透的累積風(fēng)險為50.8%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，回腸受累和肛周病變可作為預(yù)測疾病行為進(jìn)展(從B1型發(fā)展為B2/B3型)的因素。Lazarev等[11]的研究顯示，空、回腸病變是發(fā)生腸道狹窄的危險因素。

2. 肛周病變：肛周病變在CD診斷時的發(fā)生率為9%～33.3%[5-6,8,12]。近期一項基于韓國人群的研究[12]顯示，CD患者診斷后5、10、20年發(fā)生肛周病變的累積概率分別為40.0%、57.1%和62.5%。治療結(jié)局方面，在8.5年的中位隨訪時間中，81.1%的肛周病變CD患者接受肛周手術(shù)治療，6.3%接受腹部手術(shù)治療，12.6%僅接受藥物治療。病變部位為結(jié)腸型是CD患者發(fā)生肛瘺的重要預(yù)測因素之一。

3. 疾病活動和復(fù)發(fā)：不同隊列研究對疾病活動的定義方法各不相同。美國一項研究[4]納入奧姆斯特德縣1943—1982年診斷為CD的患者，其中13%呈疾病持續(xù)活動狀態(tài)，73%呈慢性間斷活動，10%“治愈”(腸切除術(shù)后10年無癥狀)，其余為無法定義。之后該地區(qū)采用馬爾可夫(Markov)模型模擬CD患者在各種疾病狀態(tài)下的終身病程，結(jié)果顯示在典型CD患者終身病程中，24%的時間處于無藥物緩解狀態(tài)，27%的時間輕度發(fā)作，1%的時間嚴(yán)重發(fā)作但服用藥物有效，4%的時間嚴(yán)重發(fā)作且藥物依賴，2%的時間嚴(yán)重發(fā)作且服用藥物無效，1%的時間處于手術(shù)期，41%的時間處于術(shù)后緩解[13]。歐洲一項隊列研究[5]采用Harvey和Bradshaw簡化CD活動指數(shù)(Harvey-Bradshaw index, HBI)評估CD患者的疾病活動度，結(jié)果顯示在CD診斷后第1年內(nèi)，29%的患者呈輕度活動狀態(tài)，33%呈中度活動狀態(tài)，5%呈重度活動狀態(tài)，33%臨床緩解；在診斷后第5年，活動期患者比例下降，臨床緩解率增加至77%。在疾病復(fù)發(fā)率方面，挪威一項隊列研究[14]顯示，CD診斷后1、5、10年的累積復(fù)發(fā)率分別為53%、85%和90%。預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的因素包括上消化道病變、診斷年齡<40歲、吸煙等[15]。

4. 手術(shù)：來自匈牙利、挪威和丹麥的隊列研究[8,14,16]顯示，CD診斷后1、5、10年的累積手術(shù)切除風(fēng)險分別為14%～15%、25%～30%和38%～52%。美國奧姆斯特德縣1970—2004年診斷的CD患者中，50%在12年的中位隨訪過程中至少接受1次腹部手術(shù)，21%接受至少2次手術(shù)，10%接受至少3次手術(shù)，診斷后5、10、20年需手術(shù)的累積風(fēng)險分別為38%、48%和58%；回腸或回盲部切除術(shù)占手術(shù)總數(shù)的72%[17]。加拿大一項研究[18]顯示，從2004年到2013年，CD患者腸切除手術(shù)率顯著下降，與此同時生物制劑使用率顯著增加。一項亞太地區(qū)的CD隊列研究[19]顯示，亞洲人群CD診斷后第1年累積手術(shù)風(fēng)險為8%，澳大利亞為12%。手術(shù)風(fēng)險因素包括診斷年齡<40歲、吸煙、狹窄或穿透型、回腸受累、空腸受累、早期使用激素等[5-6,8,11,14,17,19]。

5. 腫瘤：在腸外腫瘤方面，結(jié)腸受累的CD患者結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險增加，風(fēng)險因素包括疾病病程、原發(fā)性硬化性膽管炎、結(jié)直腸癌家族史等。小腸受累的CD患者發(fā)生小腸腺癌的風(fēng)險顯著增加(18倍以上)，但絕對風(fēng)險仍然很低，發(fā)病率約為0.3/1 000人年[20]。在腸外腫瘤方面，一項基于1990—2016年中國人群的隊列研究[21]表明，與一般人群相比，CD患者患血液系統(tǒng)腫瘤和非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險增加。

6. 死亡：與一般人群相比，CD患者總體死亡率略有升高，標(biāo)化死亡率為一般人群的1.4倍。死亡率升高的因素包括CD、小腸腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等。與CD有關(guān)的死亡原因包括嚴(yán)重CD 合并腹腔膿腫、腸穿孔、膿毒癥、術(shù)后并發(fā)癥、消化道出血、短腸綜合征、腫瘤、心血管并發(fā)癥、血栓栓塞并發(fā)癥以及原發(fā)性硬化性膽管炎繼發(fā)的終末期肝病等[22]。

三、CD自然史的預(yù)測因素

1. 臨床特征：與預(yù)測CD疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、手術(shù)有關(guān)的患者基線臨床特征如前文所述(包含病變部位、診斷年齡、并發(fā)癥等)。

2. 內(nèi)鏡特征：黏膜愈合是目前CD患者的一個重要治療目標(biāo)，其通常定義為內(nèi)鏡下無潰瘍。黏膜愈合與更長時間的臨床緩解以及住院率和手術(shù)率降低有關(guān)[23]。

3. 實驗室指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白(CRP)、糞鈣衛(wèi)蛋白是監(jiān)測CD疾病活動度的有效指標(biāo)。CRP相對非特異性，臨床多用于監(jiān)測疾病活動度以及判斷患者對治療的反應(yīng)。糞鈣衛(wèi)蛋白作為反映腸道炎癥的生物學(xué)標(biāo)志物，研究證實其與CD內(nèi)鏡表現(xiàn)相關(guān)，并可用于預(yù)測臨床復(fù)發(fā)、術(shù)后內(nèi)鏡復(fù)發(fā)以及疾病進(jìn)展[20,24]。

四、改變CD自然史的干預(yù)手段

1. 免疫抑制劑：常用于CD治療的免疫抑制劑包括激素、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、西羅莫司等。激素可迅速誘導(dǎo)CD緩解，但不能維持緩解，且因其不良反應(yīng)而不適合長期使用。

硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤和甲氨蝶呤可有效維持CD患者的臨床緩解，但是否可改變疾病的自然史仍存爭議。兩項隨機(jī)對照試驗(RCT)顯示，疾病早期(分別為診斷后8周和6個月內(nèi))予硫唑嘌呤治療與安慰劑或常規(guī)治療相比，長期(分別為治療后18個月和36個月)無激素緩解率無明顯差異[25-26]。而英國一項隊列研究[6]顯示，隨著硫唑嘌呤5年累積使用率的增加[11%(1986—1991年)、28%(1992—1997年)、45%(1998—2003年)]，CD患者診斷后5年累積手術(shù)率顯著降低(分別為59%、37%和25%)，并發(fā)現(xiàn)早期使用硫唑嘌呤(診斷后1年內(nèi))與手術(shù)率降低相關(guān)。另一項隊列研究[8]得出相同的結(jié)論，該研究將早期使用硫唑嘌呤的時間定義為診斷后1.5年和3年內(nèi)。一項基于英國人群的研究[27]認(rèn)為，長期(>12個月)使用巰嘌呤類藥物與手術(shù)率下降相關(guān)，但是否早期使用對手術(shù)率并無明顯影響。另一項中國的研究[28]則發(fā)現(xiàn)更長時間(≥36個月)使用硫唑嘌呤是手術(shù)率降低的獨立影響因素?；跉W洲人群的隊列研究[5]發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑的使用可降低患者的手術(shù)和住院風(fēng)險。在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)方面，硫唑嘌呤的術(shù)后復(fù)發(fā)率與安慰劑相比顯著降低，但與美沙拉嗪相當(dāng)[29]。

2. 沙利度胺：已有臨床研究[30]證實了沙利度胺在成人難治性CD中的有效性。但目前僅有一項RCT報道了沙利度胺在兒童和青少年難治性CD患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示與安慰劑相比，沙利度胺治療后第8周臨床緩解率顯著升高(46.4%對11.5%，P=0.01)，且維持緩解時間更長(181.8周對6.3周，P<0.001)[31]。但藥物不良反應(yīng)限制了該藥的長期應(yīng)用，常見不良反應(yīng)為外周神經(jīng)病變、皮炎、困倦等。

3. 生物制劑：生物制劑包括抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單抗(英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗)、抗α4β7整合素單抗(維多珠單抗)、抗白細(xì)胞介素-12(IL-12)/IL-23單抗(烏司奴單抗)等。

目前已有多項RCT證實英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗可誘導(dǎo)和維持CD緩解，促進(jìn)黏膜愈合[32-33]。近期有研究[34]證實了維多珠單抗在誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解和黏膜愈合中的作用。一項納入4項RCT和12項觀察性研究的meta分析顯示，英夫利西單抗可有效降低CD患者的住院和手術(shù)風(fēng)險[35]。

CD在病程早期進(jìn)行干預(yù)治療或能及早控制病情，延緩疾病進(jìn)展。SONIC試驗分析結(jié)果顯示，與非早期CD患者相比，早期CD患者(病程<18個月、未使用過免疫抑制劑和生物制劑、無瘺管)在英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療后26周有更高的黏膜愈合率、臨床緩解+黏膜愈合率以及臨床緩解+黏膜愈合+CRP正常率[32]。EXTEND試驗報道，早期CD患者(診斷后2年內(nèi))在阿達(dá)木單抗維持治療后12周和52周有更高的深度緩解率(內(nèi)鏡+臨床緩解率，均為33%)，且治療后12周獲得深度緩解的患者在52周時手術(shù)率和住院率明顯降低[33]。D’Haens等[36]的研究顯示，接受降階梯治療策略即早期英夫利西單抗+硫唑嘌呤治療的CD患者在治療后26周和52周，與接受傳統(tǒng)治療(即早期使用激素)的患者相比無激素緩解率更高，治療后104周時無潰瘍率亦更高。

然而，關(guān)于早期治療的時機(jī)以及人群選擇仍需更多的前瞻性對照試驗證實。雖然CD的早期干預(yù)治療可達(dá)到較高的疾病控制率，在減輕腸道損傷、預(yù)防疾病行為進(jìn)展、降低住院率和手術(shù)率方面具有巨大潛力，但亦存在更高的花費以及不良事件風(fēng)險和過度治療風(fēng)險等弊端，需予警惕并充分評估其應(yīng)用，尤其應(yīng)注意生物制劑所致的機(jī)會性感染。

4. 腸內(nèi)營養(yǎng)：完全腸內(nèi)營養(yǎng)(exclusive enteral nutrition, EEN)作為一種有效誘導(dǎo)緩解、促進(jìn)黏膜愈合的治療手段，已成為治療兒童活動性CD的一線方案，其機(jī)制可能與減輕腸道炎癥、加強腸屏障功能、調(diào)節(jié)腸道菌群等有關(guān)[37]。由于依從性等原因，EEN在成人中的應(yīng)用不如兒童廣泛。中國一項研究[38]顯示EEN對復(fù)雜CD有效，經(jīng)12周EEN治療，80.5%的患者獲得臨床緩解，76%的患者腹腔膿腫消失，75%的患者腸-皮瘺閉合。國外一項研究[39]表明EEN可降低合并狹窄或瘺管的CD患者的手術(shù)需求，術(shù)前EEN治療可降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

5. 糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)：腸道菌群失調(diào)引起免疫反應(yīng)異常是CD的發(fā)病機(jī)制之一。作為重建菌群的手段，近年來FMT在CD治療中顯示出重要價值。目前最新的FMT技術(shù)是洗滌菌群移植(washed micro-biota transplantation, WMT)[40]。2013年Zhang等[41]首次報道了FMT治療1例腸內(nèi)瘺合并腹腔巨大炎性包塊的難治性CD病例，該例患者在FMT后1周腹部包塊明顯縮小，治療后4個月患者維持臨床緩解，腹部包塊消失，成功避免手術(shù)。2015年Cui等[42]發(fā)表的研究顯示，F(xiàn)MT治療難治性CD后1個月和6個月的臨床改善率分別為86.7%和66.7%。2017年He等[43]報道采用序貫FMT治療25例合并腹腔炎性包塊的中重度CD患者，治療后3、6、12個月的維持臨床緩解率分別為52%、48%和32%，隨訪期內(nèi)71.4%的患者達(dá)到影像學(xué)改善，9.5%達(dá)到影像學(xué)愈合。推薦第1次FMT結(jié)束后3個月進(jìn)行第2個療程的FMT以鞏固治療[44]。關(guān)于FMT對CD的治療價值，CD活動指數(shù)(Crohn’s disease activity index, CDAI)或HBI可起到一定評價作用，但由于此兩種評價方式的局限性以及FMT治療目標(biāo)的多樣性，有學(xué)者提出了對FMT價值的新認(rèn)識，即以控制癥狀和特別難治狀態(tài)為靶標(biāo)(如腹痛、腹瀉、激素依賴等)的FMT治療[45]。筆者所在團(tuán)隊首次提出并報道了FMT升階治療策略(FMT step-up strategy)，即包含單次、多次FMT或在FMT基礎(chǔ)上聯(lián)合常規(guī)藥物如激素、腸內(nèi)營養(yǎng)、免疫抑制劑、生物制劑等的綜合性治療策略，該策略在難治性CD的治療中具有重要價值[46]。根據(jù)筆者所在醫(yī)學(xué)中心采用FMT治療CD的經(jīng)驗，在面臨復(fù)雜危重CD時，F(xiàn)MT常有挽救治療價值，部分患者可有效避免手術(shù)。早期、序貫行FMT治療可有效誘導(dǎo)和維持CD緩解，且可從根本上影響疾病的綜合用藥和自然史，但仍需大樣本試驗證實。目前，醫(yī)師和患者對于FMT的認(rèn)知有限是限制FMT廣泛應(yīng)用的主要原因[47]。FMT的實驗室方法、給入途徑和治療策略的整合以及用于復(fù)雜疾病的治療均需在有經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。

6. 內(nèi)鏡治療：內(nèi)鏡治療最常見的適應(yīng)證是腸道狹窄，主要技術(shù)包括內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic balloon dilation, EBD)、內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)(endoscopic stricturotomy, EST)以及內(nèi)鏡下支架置入術(shù)。EBD已常規(guī)用于治療CD原發(fā)或繼發(fā)性腸道狹窄，但大部分患者需反復(fù)擴(kuò)張。對于原發(fā)性回結(jié)腸狹窄患者，EBD與手術(shù)相比不良事件發(fā)生率更低，在部分患者中可延緩手術(shù)，但并不能延長無手術(shù)生存期[48]；對于吻合口狹窄患者，每3～6個月擴(kuò)張一次平均可延緩手術(shù)時間達(dá)6.5年[49]。EST有更高的技術(shù)要求，常用于EBD療效不佳或操作困難的狹窄，其治療原發(fā)或繼發(fā)性狹窄均有良好效果。與EBD相比，EST擴(kuò)張效果更好，穿孔風(fēng)險更低，但出血風(fēng)險更高[50]。筆者近期報道了1例CD合并結(jié)腸狹窄行EST的病例，術(shù)后隨訪15個月療效可，復(fù)查結(jié)腸鏡可順利通過原狹窄處[51]。內(nèi)鏡下支架置入術(shù)可作為難治性 CD 腸道狹窄的治療方式之一，但支架自發(fā)移位率較高，臨床療效尚不確切。

7. 外科手術(shù)：外科手術(shù)常用于治療CD并發(fā)癥，包括腸梗阻、腸穿孔、瘺管、大出血、膿腫、癌變等，最常見的是纖維狹窄所致的腸梗阻。但手術(shù)并不能治愈CD。一項基于中國人群的研究[52]顯示，術(shù)后1、2、3年累積臨床復(fù)發(fā)率分別為6.1%、17.1%和36.8%，術(shù)后1年內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率為58.6%。術(shù)后仍建議藥物維持治療，包括美沙拉嗪、巰嘌呤類、抗TNF-α單抗等。術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素包括吸煙、肛周病變、穿透性疾病行為、腸切除術(shù)史等[53]。多學(xué)科合作、合理選擇手術(shù)時機(jī)和手術(shù)方式，對于減少手術(shù)并發(fā)癥和改善預(yù)后十分重要。

五、結(jié)語

CD的發(fā)病率和患病率在發(fā)達(dá)國家趨于穩(wěn)定，在發(fā)展中國家則不斷上升。大量隊列研究表明，分別約有1/3的CD患者在確診時為回腸型、結(jié)腸型或回結(jié)腸型，超過30%的患者確診時已出現(xiàn)狹窄或穿透性改變，診斷后20年此比例超過50%[4-5,8,10]。約有50%的CD患者診斷后10年需手術(shù)治療。疾病并發(fā)癥的危險因素包括診斷年齡<40歲、吸煙、小腸受累、肛周病變、早期使用激素等。識別高風(fēng)險患者、進(jìn)行早期干預(yù)治療有望改善預(yù)后。早期診斷、早期給予免疫抑制劑、生物制劑或FMT治療或能改變CD的自然史，但仍需深入研究。