炎癥性腸病中的肌少癥

趙茄茜 張自妍 黃一沁 沈星怡 于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科(200040)

一、概述

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性、非特異性胃腸道炎癥性疾病，有終身復(fù)發(fā)的傾向。IBD主要包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)，可能是由遺傳、環(huán)境、免疫、感染等多因素作用所致。據(jù)報道，CD和UC會增加腸道癌癥的發(fā)生率[1-2]。以往認為IBD主要在西方國家流行，這可能與歐洲與亞洲人群的生活方式、環(huán)境以及易感基因差異[3]有關(guān)。Molodecky等[4]的一項系統(tǒng)性綜述顯示，歐洲UC的年發(fā)病率為24.3/10萬，CD為12.7/10萬。在過去二十年中，亞洲IBD的發(fā)病率顯著上升，年發(fā)病率從0.6/10萬增至3.44/10萬[5]。

肌少癥(又稱肌肉減少癥或少肌癥)是近年的研究熱點，亦是IBD中容易被忽視的并發(fā)癥之一。歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP2)指出，肌少癥為肌肉力量低下，同時存在肌肉量或肌肉質(zhì)量低下。當三者同時存在，且有身體功能低下時，則為嚴重肌少癥[6]。Ryan等[7]的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，在658例IBD患者中(192例UC、466例CD)，36.7%的UC患者和52.1%的UC患者合并肌少癥。Zhang等[8]分析了中國204例IBD患者(99例UC、105例CD)的肌肉量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27.3%的UC患者和59.0%的CD患者存在肌少癥。此外，肌少癥與年齡增長、運動、疾病和營養(yǎng)狀況有關(guān)。

二、IBD患者肌少癥的發(fā)病機制

1. IBD患者肌少癥的病理生理機制：食物攝入量減少是IBD患者發(fā)生肌少癥的重要原因之一。在疾病炎癥活動期間，IBD患者由于胃腸道不適癥狀而不愿進食。住院期間長期不恰當?shù)娘嬍晨刂埔嗫蓪?dǎo)致食物攝入量不足[9]。IBD患者腸道處于慢性炎癥狀態(tài)，上皮的完整性和營養(yǎng)素轉(zhuǎn)運功能受損，導(dǎo)致有效吸收面積減少[10]。糖皮質(zhì)激素是IBD患者治療的一線用藥之一，可加速肌肉、骨骼等的蛋白質(zhì)分解，造成負氮平衡；大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成。此外，長期腸道慢性炎癥使腸道菌群發(fā)生改變，蠕動增加，不利于營養(yǎng)素在腸道內(nèi)的吸收。IBD患者住院期間長期臥床，體力活動減少，不利于肌肉力量的維持[11]。

2. IBD患者肌少癥的分子機制：正常情況下，循環(huán)中的生長激素與跨膜受體結(jié)合，激活肝臟、骨骼、肌肉等組織中胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)的合成。在肌肉細胞中，IGF1通過PI3K/AKT磷酸化而激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)系統(tǒng)，降低泛素配體活化從而增加蛋白質(zhì)合成。慢性炎癥中TNF和IL-6增加，在肝臟和肌肉中引起生長激素抵抗，并通過激活泛素配體和表達參與蛋白降解的酶，誘導(dǎo)mTOR通路的下調(diào)，從而抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成[12]。

三、IBD患者肌少癥的評估手段

肌少癥患者的肌肉量減少，故有學(xué)者提出采用體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)來評估肌少癥。但BMI并未考慮患者的體質(zhì)量組成，因此僅使用BMI評估肌少癥并不準確。目前常用的肌少癥評估方法包括：2018年EWGSOP2的診斷標準納入了肌肉質(zhì)量、肌肉力量和日常步速的評估；2011年的國際肌少癥會議工作組的診斷標準計算了四肢肌肉量與身高平方指數(shù)的比值；2014年亞洲肌少癥工作組(AWGS)的診斷標準納入了四肢肌肉量與身高平方指數(shù)的比值和握力[13]。上述三個評估方法均納入了肌肉質(zhì)量、肌肉力量和日常能力的評估。肌肉質(zhì)量的評估通常采用骨骼肌肉指數(shù)(skeletal muscle index, SMI)，包括四肢和軀干的骨骼肌總量。肌肉力量的評估采用手持測力儀測定握力，患者需雙手盡力擠壓握力儀三次，取最大值。日常能力的評估使用短時體能測試，包含三個部分，即平衡、4 m步行速度和椅子站立試驗[14]。

此外，在實際的臨床工作中，常使用SARC-F量表預(yù)測肌少癥患者的不良臨床結(jié)局風(fēng)險，其包括五個組成部分：力量、輔助步行、從椅子上爬起來、爬樓梯和跌倒，有助于臨床醫(yī)師選擇更為合適的治療方案[15]。

四、肌少癥對IBD患者臨床預(yù)后的影響

肌少癥對IBD患者的臨床預(yù)后有諸多不良的影響。Nguyen等[16]發(fā)現(xiàn)IBD肌少癥患者的住院時間較對照組平均增加一周，住院總費用增加24 893美元。Pedersen等[17]發(fā)現(xiàn)，IBD肌少癥患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險增加，包括各種嚴重感染、轉(zhuǎn)入ICU、再次手術(shù)等。Adams等[18]發(fā)現(xiàn)，在90例IBD患者中，45%伴有肌少癥，且肥胖的肌少癥患者較非肌少癥患者更需接受手術(shù)治療。Bamba等[19]發(fā)現(xiàn)低SMI是預(yù)測CD患者腸切除的重要因素。肌少癥患病率在需接受腸切除的CD患者中較高，并可顯著增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。Zhang等[20]的研究結(jié)果顯示，在114例CD患者中，61.4%存在肌少癥，肌少癥患者的BMI明顯低于非肌少癥患者，血清術(shù)前白蛋白水平降低，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增高。骨質(zhì)疏松是肌少癥患者的并發(fā)癥之一，肌少癥在年輕CD患者中發(fā)病率較高，且與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，這兩種并發(fā)癥可能有相似的機制。Schneider等[21]發(fā)現(xiàn)，82例CD患者中，60%存在肌少癥，30%存在骨質(zhì)疏松，而在上述肌少癥患者中，91%同時合并骨質(zhì)疏松。由此可見，將肌少癥的評估與防治納入IBD的治療與管理中具有重要意義。

五、IBD肌少癥患者的治療與管理

臨床工作中，對于IBD患者，除針對病情本身的治療，如5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、手術(shù)等臨床治療方式外，應(yīng)早期篩查IBD患者是否合并肌少癥并及時進行干預(yù)[22]。現(xiàn)階段缺乏IBD患者合并肌少癥治療的相關(guān)研究，但已有較多針對肌少癥患者營養(yǎng)和運動管理的共識。Morley[23]提出了肌少癥患者的三級預(yù)防，即一級預(yù)防：運動，適宜的蛋白質(zhì)飲食，住院期間的積極抗阻運動；二級預(yù)防：抗阻運動，富含亮氨酸、必需氨基酸、羥基丁酸甲酯的蛋白飲食；三級預(yù)防：物理療法和適宜的蛋白攝入。

Lykouras等[24]將18例IBD患者分為非活動性疾病組和活動性疾病組，分別進行平板運動并測定患者肺功能，結(jié)果顯示兩組的運動耐力和肺功能相比均無明顯差異，且兩組的測量指標均在正常值范圍內(nèi)，表明IBD患者有進行體育鍛煉的潛力。Loudon等[25]的研究中，12例CD患者完成為期12周的步行計劃，每周以107 m/min的速度完成總計10 150 m的步行計劃，結(jié)果顯示IBD生活質(zhì)量指數(shù)(IBDQ)和最大CO2呼出量明顯改善，表明CD患者可耐受中等持續(xù)時間的低強度運動且不會使癥狀惡化，并改善患者的心理和身體狀況，不會對疾病活動產(chǎn)生不利影響。Persson等[26]發(fā)現(xiàn)運動與CD風(fēng)險呈顯著負相關(guān)。上述實驗均證實了無論IBD患者病情是否處于活動期，均能進行適度的運動鍛煉。有研究[27]已證實，運動(尤其是有氧耐力訓(xùn)練)能提高肌少癥患者骨骼肌的肌肉質(zhì)量和肌肉力量。因此，將來有望進一步探究IBD合并肌少癥患者接受運動鍛煉后的病情改善情況。Legeret等[28]發(fā)現(xiàn)，單次運動后，IBD患者炎癥反應(yīng)加重；長期運動干預(yù)后，ESR、CRP均明顯下降。ESR、CRP是機體的炎癥指標，而慢性炎癥狀態(tài)是肌少癥的發(fā)病機制之一[29]。運動能否減輕IBD合并肌少癥患者的慢性炎癥狀態(tài)，需行進一步研究證實。然而，IBD患者實際的運動情況受到多種因素的制約。在現(xiàn)階段的臨床實踐中，對IBD患者肌少癥的預(yù)防與干預(yù)方法主要是不引起臨床癥狀加重的抗阻運動。

在肌少癥的營養(yǎng)管理中，蛋白質(zhì)、羥基丁酸甲酯、維生素D、鳥氨酸α-戊二酸酮(OKG)、一水肌酸等均可能對肌肉力量和肌肉量有正性作用。Tieland等[30]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充蛋白質(zhì)可顯著增加肌肉量、增強肌肉力量和肌肉功能。由于慢性炎癥，IBD患者的蛋白質(zhì)消耗增加，合成減少，長期處于負氮平衡。同時隨著年齡增長，肌肉量和肌肉力量下降。故對IBD患者而言，健康成人傳統(tǒng)的每日攝取蛋白質(zhì)供給量是不足夠的。ESPEN的IBD指南指出，活動期IBD患者每日蛋白質(zhì)推薦攝入量為1.0～1.5 g/kg，緩解期至少為1.0 g/kg[31]。不同蛋白質(zhì)的來源和氨基酸組成的效果亦不相同。與植物蛋白質(zhì)相比，動物蛋白質(zhì)的利用率更高，這可能是由于后者的亮氨酸含量較高，亮氨酸作用的生物途徑為激活mTOR[32]。亮氨酸能促進老年人肌肉蛋白質(zhì)的合成[33-34]，抑制蛋白質(zhì)分解[35]。羥基丁酸甲酯為亮氨酸的代謝物之一，5%的亮氨酸可代謝為羥基丁酸甲酯。羥基丁酸甲酯可通過激活mTOR通路和刺激生長激素/IGF1軸發(fā)揮合成作用，并減少泛素蛋白酶體的表達[36]，從而增加肌肉蛋白質(zhì)的合成。此外，羥基丁酸甲酯還能促進線粒體的生物合成和脂肪氧化[37]。den Besten等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸能促進肌肉合成代謝，發(fā)揮抗炎作用，促進肌肉健康。

有研究指出，OKG是一氧化氮(NO)的前體，NO可改善骨骼肌的血流動力學(xué)，從而增加骨骼肌供氧[39]。OKG還能促進類似胰島素的蛋白質(zhì)合成激素的分泌。目前，OKG已用于減少肌肉萎縮的實驗，但尚未見臨床應(yīng)用的證據(jù)。

維生素D的作用是通過其與核結(jié)合受體和膜結(jié)合受體的聯(lián)系來實現(xiàn)的。前者激活與鈣攝取有關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄、磷酸鹽轉(zhuǎn)運、衛(wèi)星細胞增殖；而后者調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣的釋放，這是肌肉收縮的關(guān)鍵[40]。補充維生素D可增加肌肉細胞維生素D受體的表達[41]，從而提高維生素D的利用效率，更好地發(fā)揮對肌肉的有益作用。此外，維生素D還能改善肌肉纖維的組成和形態(tài)學(xué)，增強肌肉功能和肌肉力量。

近年研究還發(fā)現(xiàn)一水肌酸、抗氧化劑、多不飽和脂肪酸、熊果酸、富硝酸鹽食品、益生菌等均可能對肌肉力量和肌肉量有正性作用[42]。有研究指出，使用英夫利西單抗可加速IBD腸切除患者骨骼肌體積的恢復(fù)[22,43]。

綜上所述，肌少癥是IBD患者易被忽視的并發(fā)癥之一，但對IBD患者的臨床預(yù)后有諸多不良的影響，可增加住院時間和住院總費用，并增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。將肌少癥的評估納入IBD患者的常規(guī)評估并積極預(yù)防和治療肌少癥，將有助于改善患者的臨床預(yù)后，降低再入院率。但目前相關(guān)的臨床研究還處于初級階段，對IBD肌少癥患者的治療與管理有待進一步豐富和補充。