肺磨玻璃結(jié)節(jié)診斷及治療的研究進(jìn)展

徐麗新，王春秀，李彩紅，石浩田，王爽，張丹，范竹，黃艷

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,河北 唐山)

0 引言

肺癌嚴(yán)重影響了人類的生命健康，目前已成為發(fā)病率和病死率最高的惡性疾病[1]。由于缺乏典型表現(xiàn)和標(biāo)志物，所以肺癌早期患者容易被漏診、誤診，當(dāng)其有明顯的臨床癥狀時(shí)已處于癌癥的晚期，其存活率低下[2]。故早期診斷并制定合理地治療方案是防治肺癌的重要措施。但當(dāng)前很難對(duì)肺結(jié)節(jié)的定性做出準(zhǔn)確的診斷，在肺結(jié)節(jié)的切除手術(shù)中有良性結(jié)節(jié)占比約為30%，所以對(duì)肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的正確評(píng)估對(duì)于選擇正確的治療方式具有重大意義[3]?，F(xiàn)擬重點(diǎn)針對(duì)肺磨玻璃結(jié)節(jié)的良惡性診斷及治療的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 定義與分類

1.1 定義

中國(guó)專家共識(shí)指出肺磨玻璃結(jié)節(jié)是：CT 檢查發(fā)現(xiàn)直徑≤30 mm的肺內(nèi)密度增高影，但病變密度增高影中可以看到其中走行的血管和支氣管影，呈局灶狀或云霧狀。常見病因有: 感染、良惡性腫瘤、肺局部出血、肺間質(zhì)性疾病等。

1.2 分類

依據(jù)是否存在實(shí)性成分，可分為單純磨玻璃樣結(jié)節(jié)和混合磨玻璃樣結(jié)節(jié)。pGGN 和 mGGN 又都被合稱為亞實(shí)性結(jié)節(jié)(subsolid nodule)[4-5]。pGGN 是指不含實(shí)性成分且磨玻璃成分不低于95%的結(jié)節(jié)，其病理為細(xì)胞沿肺泡間隔增殖，但肺泡結(jié)構(gòu)完整、含氣量充分。mGGN 中的實(shí)性成分病理為纖維增生、增殖細(xì)胞的累積與侵襲、肺泡內(nèi)分泌、細(xì)胞的破裂[6]。

2 血清腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原、神經(jīng)特異性烯醇化酶、細(xì)胞角蛋白19 片段可以幫助判斷肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，同時(shí)還可以評(píng)估治療效果和腫瘤的預(yù)后[7]。

3 影像學(xué)表現(xiàn)

近年來，對(duì)于GGN 良惡性質(zhì)和惡性程度的判定尚未達(dá)成共識(shí)，而早期肺癌CT 檢查的主要表現(xiàn)為GGN，所以對(duì)判斷肺GGN 良惡性具有重要意義。經(jīng)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，肺部結(jié)節(jié)的大小和CT 值、形態(tài)(胸膜凹陷、支氣管充氣征、空泡)、實(shí)性成分可為鑒別良惡性提供重要的依據(jù)。

3.1 GGN 的大小

GGN 的大小在結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中具有重要意義，這是目前研究熱點(diǎn)之一。有文獻(xiàn)指出病灶直徑有助于良惡性的鑒別，同時(shí)還是肺癌病理分類的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。Lee[8]等認(rèn)為當(dāng) pGGN 的直徑大于 15 mm 時(shí)更有可能是侵襲性腺癌。Lim[9]等則認(rèn)為當(dāng) pGGN 直徑達(dá)到 10 mm 時(shí)就有可能是侵襲性腺癌。大量研究表明 GGN 的大小與肺癌預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)[10-11]。但目前對(duì)于 GGN 大小界值尚未達(dá)成共識(shí)。Matsuguma[12]等專家研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵襲性與GGN 實(shí)性區(qū)域直徑呈正相關(guān)。當(dāng)GGN 的含量相同時(shí)，GGN 實(shí)性區(qū)域直徑越大，越有可能為高侵襲性肺癌。目前GGN 大小的測(cè)定方法主要為人工測(cè)量，與真實(shí)值存在一定誤差。因此，需要制定統(tǒng)一的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腉GN大小的測(cè)量方案來提高測(cè)量準(zhǔn)確性和減小誤差。

3.2 GGN 所占比例

越來越多的研究證實(shí)，磨玻璃結(jié)節(jié)樣肺腺癌病灶中GGN比例與肺腺癌相關(guān)[13]。Berry[14]等研究發(fā)現(xiàn)含有小部分磨玻璃改變的肺腺癌(1%～25% GGN)5 年總生存率顯著優(yōu)于純實(shí)性結(jié)節(jié)肺腺癌。Kondo 等[15]研究發(fā)現(xiàn) pGGN 樣小肺腺癌(≤2 cm)術(shù)后3 年總生存率高于mGGN 樣小肺腺癌患者，而發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移率低于mGGN 樣小肺腺癌患者。Matsuguma[12]等對(duì) 335 例肺腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，GGN 比例可作為肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，也是 DFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。但目前由于 GGN 比例測(cè)定方法、樣本納入量和預(yù)后評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，需進(jìn)一步進(jìn)行研究。

3.3 GGN 的侵襲性

Yanagawa[16]等發(fā)現(xiàn)pGGN 主要為貼壁生長(zhǎng)模式，大多數(shù)為惰性腫瘤；而 mGGN 主要表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)生長(zhǎng)模式，多伴有侵襲性。Berry[14]等認(rèn)為肺腺癌組織中GGN 的存在意味著存在低侵襲性的區(qū)域，而具有高侵襲性的完全實(shí)性肺腺癌不是來源于這種區(qū)域。

3.4 GGN 的CT 值

吳漢然[17]等研究發(fā)現(xiàn)，m-CT 值對(duì)評(píng)估GGN 惡性程度具有較高的準(zhǔn)確性， m-CT 值是判斷GGN 為浸潤(rùn)性病變的m-CT 臨界值為＞-469 Hu。She[18]等通過研究發(fā)現(xiàn)侵襲前病變與侵襲性病變的m-CT 值存在一定的差異，對(duì)診斷侵襲性肺腺癌具有更高的靈敏度和特異性的m-CT 值為-560.20 Hu。而評(píng)估m(xù)GGN 惡性程度時(shí)需綜合考慮 m-CT 值、Max CT 值及其他影像學(xué)特征等。由于CT 值主要取決于病變部位的密度，因此會(huì)受到其他病變的干擾，從而可能造成漏診。因此通過 m-CT 值判斷GGN 良惡性質(zhì)、評(píng)估惡性程度和預(yù)測(cè)預(yù)后時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

3.5 GGN 形態(tài)

多個(gè)研究表明，腫瘤邊緣形態(tài)、腫瘤-肺界面和支氣管征等影像學(xué)特征可以提示組織學(xué)類型和侵襲性高低，輔助判斷病變性質(zhì)[19]。GGN 的邊緣形態(tài)特征可分為毛刺狀、分葉狀、平滑狀以及混合樣。若GGN 出現(xiàn)分葉狀、空泡狀、毛刺狀、血管集束征或胸膜內(nèi)凹征等影像特征，則惡性病變可能性較大[20]。在影像學(xué)表現(xiàn)上，GGN 樣浸潤(rùn)前病變多為邊緣光滑，而 GGN 樣微浸潤(rùn)性和浸潤(rùn)性腺癌多為分葉狀、針狀結(jié)節(jié)或空氣支氣管征象[20-21]。相關(guān)研究表明橢圓形的 pGGN 結(jié)節(jié)為惡性病變征象，多邊形則多提示良性病變[22]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)在影像學(xué)形狀上，GGN 樣浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)性腺癌沒有明顯的區(qū)別[23]。因此能否用GGN 的形狀來判斷GGN 惡性程度還存在爭(zhēng)議。

3.6 GGN 的數(shù)量

越來越多的研究聚焦于GGN 數(shù)量和肺腺癌的關(guān)系。Shimada 等[24]通過研究肺腺癌手術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)肺腺癌患者的5 年總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率與GGN 數(shù)量、新GGN 的出現(xiàn)無明顯聯(lián)系。Lee[25]等通過對(duì)GGN 患者進(jìn)行3 年的隨訪發(fā)現(xiàn)GGN 直徑≥10 mm 和既往肺癌病史是多發(fā)性GGN 患者疾病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素；同時(shí)相比孤立性GGN，多發(fā)性GGN 的生長(zhǎng)速率并沒有異常增快。研究指出GGN 的數(shù)量與肺腺癌預(yù)后無明顯關(guān)聯(lián)。

上述研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師根據(jù)發(fā)現(xiàn)的GGN 的大小，實(shí)性成分所占比例，CT 值，毛刺、分葉、胸膜凹陷、血管集束征等影像學(xué)特征的有無或多少等，并結(jié)合相關(guān)病史等，可以初步診斷哪類患者惡性程度高，需行經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡等有創(chuàng)檢查。同時(shí)可結(jié)合患者性別、年齡、腫瘤遺傳史等相關(guān)因素更好的制定下一步診療計(jì)劃。GGN 影像學(xué)特征目前依然是臨床診斷和評(píng)估良惡性的重要因素，但對(duì)于一些重要影像學(xué)特征的預(yù)測(cè)閾值的界定尚未達(dá)成共識(shí)。

4 GGN 處理策略

2013 年Fleischner 學(xué)會(huì)發(fā)布了亞實(shí)性結(jié)節(jié) (pGGN 與mGGN)的隨診推薦方案[26]，2017 年進(jìn)行了更新[27]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的“肺亞實(shí)性結(jié)節(jié)影像處理專家共識(shí)”[4]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的“肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)(2018 年版)”[5]，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN)肺癌篩查指南[28]、美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì) (ACCP) 發(fā)布的臨床指南[29]等均提出了對(duì)GGN 處理策略。

4.1 對(duì)于磨玻璃結(jié)節(jié)的隨訪策略

4.1.1 ＜5 mm 孤立性純磨玻璃結(jié)節(jié)

NCCN、Fleischner 協(xié)會(huì)和ACCP 指南提出不需要隨診[30,8]，亞洲共識(shí)指南建議每年復(fù)查1 次CT。

4.1.2 ≥5 mm 孤立性純磨玻璃結(jié)節(jié)

NCCN指南建議3個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月復(fù)查CT。ACCP 指南強(qiáng)調(diào)3 個(gè)月內(nèi)不需要復(fù)查CT。亞洲共識(shí)指南建議年度復(fù)查CT。Fleischner 協(xié)會(huì)建議3-6 個(gè)月復(fù)查CT，如果病灶不變或者實(shí)性成分維持在＜6 mm，需復(fù)查5 年，每年復(fù)查1 次CT。

4.2 對(duì)于多發(fā)亞實(shí)性結(jié)節(jié)的隨訪策略

NCCN 指南建議純磨玻璃密度結(jié)節(jié)≤5 mm 時(shí)，第24 個(gè)月、第48 個(gè)月復(fù)查CT；當(dāng)其＞5 mm 且無主病灶時(shí)，3 個(gè)月復(fù)查1 次CT，若結(jié)節(jié)穩(wěn)定，進(jìn)行12-36 個(gè)月的隨訪，每年復(fù)查1次CT；對(duì)于主要結(jié)節(jié)的實(shí)性部分，3 個(gè)月復(fù)查1 次CT，若結(jié)節(jié)穩(wěn)定，可活檢明確病理或手術(shù)切除結(jié)節(jié)[31]。Fleischner 協(xié)會(huì)指南建議純磨玻璃密度結(jié)節(jié)≤6 mm 時(shí)，3-6 個(gè)月復(fù)查1 次CT，若結(jié)節(jié)穩(wěn)定，第24 個(gè)月和第48 個(gè)月在次復(fù)查CT；當(dāng)其＞6 mm 時(shí)，3-6 個(gè)月復(fù)查CT，對(duì)最有可疑的結(jié)節(jié)堅(jiān)持隨訪。

亞洲共識(shí)指南建議對(duì)每個(gè)結(jié)節(jié)均需進(jìn)行評(píng)估，考慮是否存在根治性治療可能，從病理學(xué)角度考慮是否存在轉(zhuǎn)移灶。

5 結(jié)語

肺癌是目前臨床上常見的一種惡性腫瘤，具有較高的病死率，由于缺乏特異性表現(xiàn)和較低的臨床診斷率，極易失去最佳的治療時(shí)期。為了最大限度地控制肺癌，提高肺癌診斷率，對(duì)于肺GGN 還有很多研究要做。例如，LDCT 篩查的對(duì)象的選擇、間隔時(shí)間的確定及社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益等；如何建立適合我國(guó)的臨床肺癌預(yù)測(cè)模型，提高GGN 性質(zhì)判斷的準(zhǔn)確率，既要使早期肺癌患者得到最佳的及時(shí)治療，又要盡量減少過度治療，節(jié)約醫(yī)療資源；如何進(jìn)一步確定暫時(shí)不宜手術(shù)的GGN 患者的隨訪時(shí)間；如何做好手術(shù)定位、減少損傷、加快術(shù)后恢復(fù)；對(duì)術(shù)后GGN 患者是否需要及如何開展輔助治療；手術(shù)以外的治療措施等等。這些都需要大量的臨床研究來進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。