惡性腫瘤患者凝血功能變化的研究進展

馬會明，張翔，何品芳，趙玲莉

1青海大學，西寧810016；2青海大學附屬醫(yī)院

近年來,惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、宮頸癌等已成為我國常見的惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，部分惡性腫瘤患者凝血和纖溶系統(tǒng)被激活，機體處于高凝和纖溶亢進狀態(tài)，且凝血功能的紊亂程度與腫瘤的侵襲、轉移和患者預后相關[1]。凝血功能的變化對惡性腫瘤患者生存質(zhì)量、治療效果和臨床預后都有著不容忽視的影響。為此，明確腫瘤與凝血功能的關系尤為重要。本文就惡性腫瘤與凝血功能的關系作一綜述。

1 惡性腫瘤致凝血功能改變的機制

腫瘤與凝血功能關系密切。首先，腫瘤細胞可表達凝血因子，包括促凝血蛋白、微粒、纖溶蛋白。在促凝血蛋白中，組織因子(TF)最為常見。癌細胞表達TF水平的增加以及血小板、單核細胞和基質(zhì)細胞釋放的TF是促凝血劑活性的主要來源[2]。在凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等參與下TF將凝血酶原轉化為凝血酶并最終作用于纖維蛋白原(FIB)形成纖維蛋白。TF還影響細胞的黏附和遷移，這不僅與腫瘤細胞的遷移擴散有關，還可能促進局部腫瘤的侵襲[3]。另一種常見的腫瘤細胞促凝蛋白是癌癥促凝劑(CP)，與TF不同，它不依賴凝血因子Ⅶ而直接激活因子Ⅹ[4]。除此之外，還有促凝血蛋白，如乙酰肝素酶，除降解細胞外基質(zhì)外，還上調(diào)TF的表達，并與內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞表面的組織因子途徑抑制物(TFPI)相互作用，導致TFPI的解離，使細胞表面凝血活性增加。乙酰肝素酶還增強TF活性，增加Ⅹa因子的產(chǎn)生并隨后激活凝血系統(tǒng)[5]。

其次，由于惡性腫瘤本身或治療藥物引起的低度彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)或靜脈血栓栓塞，導致肺部、胰腺和胃腸道腫瘤患者更易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，腫瘤細胞對凝血和纖溶系統(tǒng)的激活促進了腫瘤的侵襲和轉移[1]。另外，腫瘤組織壓迫鄰近血管而影響靜脈血流，誘導炎性細胞因子的產(chǎn)生而導致高凝狀態(tài)[6]。以上機制影響了腫瘤患者的預后，延長病程，增加并發(fā)癥和死亡風險。高凝狀態(tài)隨著腫瘤的進展而惡化[7]。盡管對惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)和血栓栓塞并發(fā)癥的原因進行了大量研究，但其機制仍不完全清楚。因此，探明腫瘤患者的凝血機制對治療腫瘤、改善預后有重要意義。

2 常見惡性腫瘤患者凝血功能的變化

2.1 呼吸系統(tǒng)腫瘤 肺癌的發(fā)病率與病死率在惡性腫瘤中一直居于高位。肺癌患者常有血栓形成、高凝狀態(tài)和纖溶亢進，可能促進腫瘤的發(fā)展[8]。近年來，有學者通過對肺癌凝血功能的分析，以尋找新的能夠預判肺癌發(fā)生的指標，達到提前對肺癌患者進行干預，提高其生存時間和生存質(zhì)量的目的。Tas等[1]對110例肺癌患者的凝血指標進行了檢測，結果顯示血漿D-二聚體(DD)、FIB、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、國際標準化比率(INR)、血小板計數(shù)(PLT)與健康對照比較差異均有統(tǒng)計學意義；研究組DD、FIB水平升高，APTT縮短，PT延長，INR增高。其中DD水平與非小細胞肺癌組織學亞型有關，鱗狀細胞癌(鱗癌)患者血漿DD水平高于非腺癌亞型的非鱗癌患者，與局限性疾病相比，廣泛期小細胞肺癌患者的DD、INR和PLT水平也明顯升高。Qi等[8]對539例非小細胞肺癌患者進行了凝血功能指標檢測，結果與Tas等[1]的研究類似，同時發(fā)現(xiàn)，不同分期或淋巴結轉移也可能影響凝血功能，但肺癌分期、轉移分期與PT、凝血酶原活動度(PTA)、INR無明顯相關性。以上兩項研究均表明肺癌患者處于高凝狀態(tài)；而PT延長可能是因為凝血因子缺乏、凝血因子耗竭或存在與此相關的因子特異性抑制物。

2.2 消化系統(tǒng)腫瘤 胃癌是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，是引起腫瘤相關死亡的第三大原因，也是全球第四大癌癥。研究顯示胃癌組凝血酶纖溶激活抑制物(TAFI)、凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)、PLT、FIB水平明顯高于健康組，PT延長；轉移組DD水平高于其他患者，Ⅳ期胃癌患者TAT水平比Ⅱ～Ⅲ期患者水平稍低[6,9]。以上結果顯示胃癌患者凝血功能同樣整體處于高凝狀態(tài)，而胃癌組PT延長與肺癌的研究一致。因此，在惡性腫瘤治療中，需注意凝血功能指標變化以及抗凝或止血類藥物合理使用。

肝臟是凝血因子的合成場所，在調(diào)節(jié)凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。肝癌發(fā)生后，機體的凝血功能隨之發(fā)生變化。有研究顯示，肝硬化患者INR增高，PLT減少，呈現(xiàn)低凝狀態(tài)；而原發(fā)性肝癌患者凝血指標與正常對照有顯著性差異，主要表現(xiàn)為PT、APTT延長，PLT、DD、FIB降解產(chǎn)物(FDP)增高，呈高凝狀態(tài)。但隨著肝癌嚴重程度的增加，該病對凝血功能的影響越來越明顯[10,11]。Tanner等[12]對肝癌切除術患者的研究發(fā)現(xiàn)，盡管PT/INR增加，肝切除術后患者凝血狀態(tài)趨于正?；蚋吣隣顟B(tài)，但這種凝血模式似乎不受肝硬化的影響，且肝硬化引起的肝癌術后凝血與其他類型的肝癌比較差異無統(tǒng)計學意義。急慢性肝炎、肝硬化等常表現(xiàn)為低凝血狀態(tài)，但當肝硬化合并肝癌時主要表現(xiàn)為高凝。這可能是癌細胞和凝血之間的相互作用引起的變化，而急慢性肝炎合并肝癌的相關凝血功能變化有待進一步研究。

2.3 血液系統(tǒng)腫瘤 急性早幼粒細胞白血病(APL)的治療雖然有了很大的進展，但出血性并發(fā)癥仍是引起患者死亡的最常見原因[13]。因此，對該病及其治療期間凝血功能監(jiān)測的研究非常重要。有研究發(fā)現(xiàn)，106例APL患者中91例有出血表現(xiàn)，APL治療前，患者DD水平升高，PT延長，F(xiàn)IB水平下降，治療中三項指標均逐漸趨于正常值，治療第1周末變化最顯著，此后速度減慢[14]。在治療期間，APTT的大多數(shù)值保持在正常范圍內(nèi)，但水平比治療前延長，可能是由于APL細胞在治療后出現(xiàn)早幼粒細胞染色質(zhì)釋放所致，從而觸發(fā)內(nèi)源性凝血途徑，導致內(nèi)源性凝血因子過度消耗而處于低凝狀態(tài)。大多數(shù)患者在用亞砷酸方案治療開始后1周內(nèi)出血癥狀迅速消失，血漿凝血、纖溶相關指標治療后第1周改善最為顯著，與APL患者出血傾向的臨床改善高度一致，之后改善率減慢，治療3周后各指標未恢復正常，提示凝血障礙依然存在。因此，仍然需要監(jiān)測凝血和纖溶參數(shù)[15]。

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，并且因為M蛋白產(chǎn)生導致的高血液黏度以及纖溶功能低下，具有很高的靜脈血栓栓塞風險[16]。有研究顯示，MM患者的APTT明顯延長，DD、FDP明顯升高，血栓彈力圖、凝血酶生成試驗和血栓動力學在MM患者治療期間的止血評估中表現(xiàn)出良好的一致性，可有助于檢測并減少可能發(fā)生的血栓并發(fā)癥[17]。目前對于MM的研究，其凝血功能常規(guī)指標改變未比其他腫瘤顯著，需要繼續(xù)對其凝血、纖溶和纖溶機制進行系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)對其診斷有意義的指標。

2.4 其他系統(tǒng)腫瘤 黑色素瘤是一種潛在的致命惡性腫瘤，患者凝血功能也會發(fā)生改變。Tas等[3]對61例黑色素瘤患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)DD、FIB、PLT水平較高，APTT縮短，這與其后在肺癌患者中凝血功能指標的變化基本一致[1]，PT、PTA無明顯差異，PT、PTA、INR和PLT水平與患者年齡顯著相關。同時發(fā)現(xiàn)，有淋巴結轉移的無遠處轉移(M0期)患者PTA、PLT水平較高，PT、INR水平較低。與遠處皮膚淋巴結轉移(M1A期)和肺轉移(M1B期)患者相比，遠處轉移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)臟器官(M1C期)患者的血漿FIB水平更高，DD水平更低；不同分期及是否存在轉移腫瘤患者的凝血功能存在差異，凝血功能異常程度越高可能提示腫瘤惡化程度越高，預后越差。

女性乳腺癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌，是常見的婦科腫瘤。晚期乳腺癌患者有明顯的凝血功能異常和血栓形成概率增加，成為影響患者生活質(zhì)量和預后的一個重要因素。Mi等[18]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者PT、APTT縮短，F(xiàn)IB、DD升高。另一項關于乳腺癌的研究也顯示，APTT、FIB、DD指標與以上研究結果一致，但PT差異無統(tǒng)計學意義[19]。以上研究表明乳腺癌患者整體呈高凝狀態(tài)，APTT縮短有可能與腫瘤發(fā)生過程凝血因子的激活有關。

3 凝血功能指標對腫瘤患者預后的評估價值

凝血系統(tǒng)和惡性腫瘤生物學之間的關系有助于建立風險評估模型。風險評估模型的建立不僅對預測血栓形成有一定作用,而且對惡性腫瘤預后評估也有幫助[2]。惡性腫瘤是患者血栓形成和出血性并發(fā)癥發(fā)生的高風險因素，預防這些并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的臨床意義。因此尋找惡性腫瘤預后評估的指標十分重要。

有研究表明，DD與肺癌轉移、治療反應、預后和生存期有關，小細胞肺癌患者基線和化療期間血漿DD水平可預測患者的治療反應和預后[20,21]。有研究對小細胞肺癌、血液腫瘤、乳腺癌等腫瘤化療前、化療中、化療后的DD水平進行檢測，結果顯示DD水平與治療反應有關[22,23]。提示接受放療的患者發(fā)生DIC的風險可能增加，通過在接受全身照射療法后監(jiān)測患者DD水平，可早期預測DIC發(fā)生的可能。Inal等[20]發(fā)現(xiàn)，合并門靜脈血栓的肝癌患者DD水平高于無門靜脈血栓肝癌患者、健康對照者，肝癌組患者DD水平高于健康對照者。DD、FDP、FIB和PLT水平還與晚期肝癌患者的生存期呈負相關[24]。因此DD檢測是一種廉價且易于應用的方法，對預測腫瘤轉移、進展及治療效果具有指導意義。

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是最常見的起源于胃腸道的間葉性腫瘤。有研究表明，F(xiàn)IB是影響GIST預后的獨立危險因素，F(xiàn)IB、DD、DD/FIB、PLT與GIST患者的臨床病理特征有一定關系[25]。所以術前根據(jù)凝血功能指標可預測GIST的預后。尤其對那些無法獲得病理檢查結果的患者，使用以上指標來預測GIST的預后更有意義，并且將這些血液學指標與GIST的臨床特征相結合，可以顯著提高GIST的預后評估水平。

有研究表明，F(xiàn)IB可作為判斷惡性腫瘤預后的指標。FIB可能是預測肺癌預后的指標[26]；治療前血漿FIB水平高與大腸癌患者的預后不良顯著相關[27]；FIB水平還可預測胰腺癌和肝細胞癌較差的生存率[28]；FIB水平的升高與黑色素瘤生存率的降低有關[3]。上皮性卵巢癌是婦科腫瘤中最常見的死亡原因，有研究表明PT延長對該類患者的總生存率和無進展生存率有負面影響[29]。TAT和TAFI也可成為胃癌預后的評估指標，TAT水平升高提示凝血激活，在預測疾病方面更具特異性[9]。

對于已有的凝血功能指標，還可以兩個指標的比值來預測腫瘤患者的預后。有研究表明，F(xiàn)DP/FIB、DD/FIB對高危APL患者發(fā)生致命性血栓預測的價值高于FIB、FDP或DD[30]。Wakatsuki等[31]的研究對FIB/血小板比值(FPR)作為胃癌預后價值的凝血功能指標進行了分析，結果顯示FPR與各種形式的根治性胃切除術后復發(fā)有關，雖然復發(fā)模式分析顯示FPR與淋巴浸潤無關，但與淋巴管復發(fā)有關，其研究還顯示，F(xiàn)PR是影響患者總體生存和無復發(fā)生存的獨立危險因素[31]。

如凝血功能指標能在早期預測腫瘤的惡性進展，可盡早對患者進行病理檢查或影像學分析，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，減少血栓及出血等并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預后。另外，可針對不同分期、分級、類型腫瘤患者凝血功能的變化，可采用個體化的治療方案，使治療效果達到最佳。

綜上所述，惡性腫瘤與凝血功能之間的關系極其復雜，包含了幾個體內(nèi)平衡系統(tǒng)的變化，機體的凝血是平衡系統(tǒng)的重要一支。惡性腫瘤引起的凝血級聯(lián)改變可發(fā)展為明顯的血栓形成，甚至DIC，從而導致患者死亡。因此，研究不僅著眼于惡性腫瘤所引起凝血功能異常，同時應關注凝血功能異常對惡性腫瘤進展、治療、預后等的影響。目前國內(nèi)外對于惡性腫瘤與凝血功能關系的研究主要為回顧性的，并且關于腫瘤分期、分級的分組研究也相對較少。因此，前瞻性及細化分組研究將是未來的方向。