血清淀粉樣蛋白A在炎癥相關(guān)疾病認(rèn)知障礙中的研究

牟宇波 劉冀

摘要：認(rèn)知障礙是一種具有高級(jí)腦智能出現(xiàn)異常加工過(guò)程的病理過(guò)程，可起嚴(yán)重的記憶障礙和學(xué)習(xí)障礙，并伴有失認(rèn)、失行、失語(yǔ)、失用等神經(jīng)癥狀及體征。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種急性期蛋白。近年來(lái)的研究表明，在認(rèn)知障礙患者中SAA存在顯著增高，證實(shí)了SAA為反映發(fā)生認(rèn)知障礙的有效指標(biāo)之一。本文旨在綜述SAA與認(rèn)知障礙相關(guān)性及闡明機(jī)制，為臨床相關(guān)疾病提供新診斷參考及治療方案。

關(guān)鍵詞：血清淀粉樣蛋白A;認(rèn)知功能障礙炎癥相關(guān)疾病;慢性病

中圖分類號(hào)：R743.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.018

文章編號(hào)：1006-1959（2020）23-0061-03

Abstract：Cognitive impairment is a pathological process with abnormal processing of advanced brain intelligence， causing severe memory impairment and learning impairment， together with impairment， loss of behavior， aphasia， loss of use and other pathological changes. Serum amyloid A （SAA） is an acute phase protein. Recent studies have shown that SAA is significantly increased in patients with cognitive impairment， confirming that SAA is one of the effective indicators for the occurrence of cognitive impairment. This article aims to review the correlation between SAA and cognitive impairment and clarify the mechanism， and to provide new diagnostic references and treatment options for clinically related diseases.

Key words：Serum amyloid A;Cognitive dysfunction inflammation-related diseases;Chronic diseases

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口的老齡化，老年人認(rèn)知障礙的發(fā)病率不斷增加。認(rèn)知障礙（CI）是介于正常老化和癡呆之間的一種狀態(tài)，且其發(fā)展不可逆，嚴(yán)重影響患者的健康及日常生活，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。炎癥作為臨床上常見(jiàn)病理過(guò)程，是糖尿病、阿爾茨海默癥、COPD及OSAHS、腦卒中后伴發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙等臨床常見(jiàn)慢性疾病的病理基礎(chǔ)，同時(shí)在上述疾病伴發(fā)認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了重要的作用[1]。血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種炎癥急性反應(yīng)期蛋白，在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、脂質(zhì)代謝等方面發(fā)揮作用。而近年來(lái)大量研究顯示，SAA在認(rèn)知障礙患者中也存在顯著增高。本文就SAA的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性以及在炎癥相關(guān)性疾病認(rèn)知障礙中作用的研究作一綜述。

1 SAA結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

SAA是一種多態(tài)性蛋白質(zhì)，由幾個(gè)基因決定的同種類型組成。人血漿中有3種同型，即SAA1、SAA2和SAA4，編碼SAA3的基因不表達(dá)。SAA主要在肝臟產(chǎn)生[2]，研究發(fā)現(xiàn)[3]，體內(nèi)SAA的產(chǎn)生也與巨噬細(xì)胞向脂肪組織的浸潤(rùn)有關(guān)，即通過(guò)肝外途徑產(chǎn)生。SAA與CRP類似，是人體對(duì)急性反應(yīng)產(chǎn)生的一種高度敏感的蛋白質(zhì)[4]，受促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF的調(diào)節(jié)，可在糖皮質(zhì)激素協(xié)同作用下，促進(jìn)SAA的產(chǎn)生。SAA具有促炎活性[5]，且其相較C反應(yīng)蛋白在感染性疾病中特異性及敏感性更高[6]。SAA可破壞HDL的膽固醇流出能力、抗炎活性和抗氧化活性，在脂蛋白代謝及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起顯著作用[7];SAA氨基末端50-76，在細(xì)胞外形成不溶性纖維空格，產(chǎn)生反應(yīng)性淀粉樣變性，逐漸發(fā)展成慢性炎癥性疾病[8]。越來(lái)越多的證據(jù)證明SAA作為急性時(shí)相蛋白，參與了炎癥反應(yīng)、脂代謝異常、淀粉樣變性等病理過(guò)程。

2 SAA與炎癥相關(guān)疾病

2.1 2型糖尿病 ?2型糖尿病（T2DM）是一種慢性的代謝性疾病，由于T2DM患者長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)及其引起的一系列病理學(xué)改變，不僅可以間接導(dǎo)致認(rèn)知功能的損傷，還可以直接導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的紊亂[9]。糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明， 越來(lái)越多的證據(jù)認(rèn)為炎癥與糖尿病的關(guān)系密切。有研究表明[10]，老年T2DM 由于自身代謝能力差、免疫功能低下等原因，其發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2～3倍，其可能作為獨(dú)立影響患者的認(rèn)知功能的一種危險(xiǎn)因素。但當(dāng)前關(guān)于T2DM認(rèn)知功能障礙形成機(jī)制仍處于探索階段。另有研究顯示[11]，T2DM 認(rèn)知障礙不僅僅與血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，炎癥因子也可能通過(guò)某種途徑作用于T2DM認(rèn)知障礙。多數(shù)糖尿病患者外周循環(huán)中各種炎癥相關(guān)蛋白的表達(dá)增加，如粘附因子在糖尿病外周神經(jīng)退行性病變患者中的基值增加，導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢，提示炎癥因子可能參與了神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。以往研究表明胰島素抵抗與SAA水平相關(guān)[12]，而T2DM的胰島素抵抗會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，在胰島素抵抗中觀察到促炎因子的過(guò)度循環(huán)，其中一些介質(zhì)可能會(huì)越過(guò)血腦屏障，引起異常的神經(jīng)炎癥。SAA介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥會(huì)增強(qiáng)胰島素抵抗性和神經(jīng)酰胺的蓄積，即脂質(zhì)毒性，胰島素抵抗性，脂質(zhì)損傷和細(xì)胞死亡反而會(huì)加重炎癥，形成加重認(rèn)知障礙的惡性循環(huán)。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，腦老化和糖尿病患者的血清標(biāo)志性因TNF-α/IL-6、核因子κB（NF-κB）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）/環(huán)氧化酶（，COX）均有增加，這表明糖尿病并發(fā)認(rèn)知功能障礙的患者神經(jīng)炎癥反應(yīng)更加強(qiáng)烈。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[14]，可通過(guò)敲除小膠質(zhì)細(xì)胞減輕炎癥，從而改善腦白質(zhì)的髓鞘形成，防止了糖尿病動(dòng)物的認(rèn)知能力下降。說(shuō)明在全身炎癥情況下，SAA 在大腦異常聚集引起大腦慢性炎癥，經(jīng) c-Jun氨基末端激酶通過(guò)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。此外，SAA可以上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子的表達(dá)，共同發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，加重腦損傷。

2.2呼吸疾病 ?慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是以持續(xù)性氣流受限為主，影響肺或全身的一種疾病，其發(fā)病機(jī)制多為氧化應(yīng)激、低氧血癥、全身炎癥所致腦功能進(jìn)一步減退，尤其大腦海馬。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者具有睡眠碎片化、缺氧的特征，長(zhǎng)期低氧血癥導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，導(dǎo)致大腦缺血性疾病的發(fā)生。OSAHS患者較單純 COPD有更嚴(yán)重的認(rèn)知缺陷，尤其表現(xiàn)在注意力、記憶力、語(yǔ)言等方面。

COPD及OSAHS發(fā)生的認(rèn)知障礙其主要機(jī)制相似。研究證實(shí)[15]，COPD、OSAHS 合并有缺血性腦病患者體內(nèi) SAA 明顯升高，與認(rèn)知功能障礙有關(guān)。另有研究顯示[16]，SAA與OSAHS、COPD患者認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)劑量反應(yīng)關(guān)系，可能與嚴(yán)重低氧血癥導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，SAA 通過(guò)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶影響、中性粒細(xì)胞的趨化、甲酰肽受體（ALX-FPR2）介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放及ALX4拮抗，來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)有關(guān)。SAA在慢性大腦炎癥下異常聚集，通過(guò)PI3K途徑誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，引起大腦損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。此外，SAA 通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，參與高密度脂蛋白（HDL-C）的構(gòu)象變化，導(dǎo)致清除HDL-C增多，增加對(duì)炎癥細(xì)胞的趨化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定，引起缺血性腦血管病，亦可造成血管性認(rèn)知障礙[17]。由于SAA可與其他炎癥因子協(xié)同作用影響脂質(zhì)代謝[18]，可能也是加重血管性認(rèn)知障礙的原因。

2.3腦卒中后伴發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙 ?腦卒中主要表現(xiàn)為腦血管病誘發(fā)的腦功能障礙。腦卒中后認(rèn)知障礙發(fā)生率超過(guò) 65%。血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）即患者腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，其主要包括明顯的腦血管疾?。X出血和腦梗死等）或不明顯的腦血管病（慢性腦缺血和骨質(zhì)疏松等）發(fā)生后，患者由輕度認(rèn)知障礙加重轉(zhuǎn)為癡呆。研究發(fā)現(xiàn)[19]，炎癥、免疫與血管性疾病的關(guān)系密切，可能是腦卒中的發(fā)生誘發(fā)了機(jī)體的炎癥反應(yīng)。SAA作為慢性炎癥性的參與蛋白，其在大腦聚集導(dǎo)致腦損傷，且其可與HDL結(jié)合后置換其載脂蛋白A1（ApoA1）進(jìn)而抑制卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的活性，使得病灶中脂質(zhì)的沉積加重繼而導(dǎo)致血管粥樣硬化[17]，隨著SAA水平急劇上升，進(jìn)而誘發(fā)各種炎性細(xì)胞募集在血管壁上，影響脂質(zhì)代謝，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定[18]，增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而發(fā)生血管性認(rèn)知功能障礙。以往有研究結(jié)果表明VCI患者SAA水平與神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）正相關(guān)，與認(rèn)知功能評(píng)分負(fù)相關(guān)[20]。SAA參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，促進(jìn)斑塊形成、破裂及血栓形成的過(guò)程，且在大腦聚集發(fā)生炎癥反應(yīng)，加重卒中后血管認(rèn)知功能障礙。

2.4阿爾茨海默癥 ?阿爾茨海默癥（AD）是老年人中最常見(jiàn)的癡呆原因，主要特征為進(jìn)行性記憶力下降和行為障礙。有研究顯示[21]，AD患者腦脊液樣本中的SAA濃度是對(duì)照組的16倍。另有報(bào)道顯示，SAA在MCI組患者和AD組患者均有高表達(dá)，與認(rèn)知功能評(píng)分負(fù)相關(guān)[22]，證明了AD大腦中SAA的產(chǎn)生增加，SAA在AD發(fā)生發(fā)展中或起到重要作用。

AD的特征是淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的沉積。AD的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯拷Y(jié)果顯示，淀粉樣斑塊先于神經(jīng)纖維纏結(jié)，其形成被認(rèn)為是疾病發(fā)展的關(guān)鍵過(guò)程。淀粉樣斑塊的主要組成部分是聚集的淀粉樣蛋白（Aβ）。Aβ的聚集和沉積可能是由于Aβ的過(guò)度生產(chǎn)或與Aβ相關(guān)的腦脊液高密度脂蛋白清除延遲所致。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，載脂蛋白（apoE）由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌到腦脊液中，并作為主要的脂蛋白與HDL聯(lián)系在一起[23]。已知神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)識(shí)別apoE的脂蛋白受體。CSF-HDL可能通過(guò)apoE被這些細(xì)胞攝取，作用于膽固醇循環(huán)。因?yàn)槟X脊液高密度脂蛋白與Aβ相關(guān)，這一途徑可能有助于Aβ從腦脊液中清除。有研究顯示[24]，SAA能將apoE從腦脊液高密度脂蛋白中解離出來(lái)，并且解離后的apoE不能與腦脊液中的Aβ結(jié)合而損害Aβ的清除。

腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[25]。有研究表明[26]SAA通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡來(lái)提高其存活率，并通過(guò)誘導(dǎo)G1期阻滯來(lái)降低星形膠質(zhì)細(xì)胞的存活率。SAA可提高小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α、白介素12p40（IL-12p40）、白介素23p19（IL-23p19）和白介素10mRNA（IL-10mRNA）水平，其作用強(qiáng)度高于星形膠質(zhì)細(xì)胞，但SAA誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞iNOS、mRNA多于小膠質(zhì)細(xì)胞。此外，SAA通過(guò)激活兩種膠質(zhì)細(xì)胞的PI3K通路誘導(dǎo)這些細(xì)胞因子和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，但選擇性地激活小膠質(zhì)細(xì)胞的JNK通路和星形膠質(zhì)細(xì)胞的NF-κB通路。研究顯示[27]，SAA可以刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞不同的反應(yīng)表型，SAA對(duì)這兩種膠質(zhì)細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)部分是通過(guò)PI3K途徑實(shí)現(xiàn)的。SAA可能通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生潛在的間接作用，通過(guò)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α等）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)，影響神經(jīng)元的存活、tau蛋白的磷酸化和Aβ的產(chǎn)生。

3總結(jié)

SAA與糖尿病、阿爾茨海默癥、COPD及OSAHS、腦卒中后伴發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙等炎癥相關(guān)疾病關(guān)系密切，可通過(guò)不同途徑在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。目前SAA在臨床認(rèn)知障礙相關(guān)疾病的應(yīng)用中取得了一定進(jìn)展，但其在相關(guān)認(rèn)知障礙疾病中的具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步的研究。SAA與認(rèn)知障礙等神經(jīng)相關(guān)疾病的形成存在潛在聯(lián)系可能作為認(rèn)知障礙相關(guān)疾病治療的研究方向，并可能成為臨床治療認(rèn)知障礙的潛在新靶點(diǎn)。

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