單核細胞與高密度脂蛋白比值及單核細胞與淋巴細胞比值在冠心病中的研究

趙賀 趙東明

摘要：冠心病是一種多基因遺傳性疾病，已成為影響人類健康最嚴重的心血管疾病之一，其為多種致病因素共同作用的結果，動脈粥樣硬化（AS）是其主要病理改變。而炎癥免疫反應參與AS病理發(fā)生及進展的各個階段，大量研究表明單核細胞與高密度脂蛋白比值（MHR）、單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）與AS及冠心病的發(fā)生、進展密切相關。本文就單核細胞與冠心病的關系、高密度脂蛋白與冠心病的關系、MHR在冠心病中的應用、淋巴細胞與冠心病的關系、MLR在冠心病中的應用及MHR、MLR二者聯(lián)合在冠心病中的應用情況作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

關鍵詞：單核細胞與高密度脂蛋白比值;單核細胞與淋巴細胞比值;冠心病;動脈粥樣硬化;主要心血管不良事件

中圖分類號：R541.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.010

文章編號：1006-1959（2020）23-0031-04

Abstract：Coronary heart disease is a polygenetic inherited disease， which has become one of the most serious cardiovascular diseases affecting human health. It is the result of multiple pathogenic factors. Atherosclerosis （AS） is the main pathological change. The inflammatory immune response is involved in all stages of the pathogenesis and progression of AS，a large number of studies have shown that the ratio of monocytes to high-density lipoprotein （MHR） and the ratio of monocytes to lymphocytes （MLR） are closely related to the occurrence and progression of AS and coronary heart disease. This article discusses the relationship between monocytes and coronary heart disease， the relationship between high-density lipoprotein and coronary heart disease， the application of MHR in coronary heart disease， the relationship between lymphocytes and coronary heart disease， the application of MLR in coronary heart disease， and both MHR and MLR application of the combination in coronary heart disease is reviewed in order to provide reference for clinical treatment.

Key words：Monocyte to high density lipoprotein ratio;Monocyte to lymphocyte ratio;Coronary heart disease;Atherosclerosis;Major cardiovascular adverse events

目前，關于動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的形成機理有各個方面論述的學說，包括血栓形成學說、脂質浸潤學說、平滑肌細胞克隆學說等，近年來對于“內(nèi)皮損傷反應學說”支持者更多，大部分人持如下觀點，即AS的形成是由于各類因素使動脈血管內(nèi)膜受損后形成的“炎癥-纖維增生性反應”。單核細胞作為炎癥的重要指標，參與這一過程，并在T淋巴細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞之間的動態(tài)相互作用中起著核心作用[1]。脂質代謝異常是AS形成的要素之一，其中低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）變成氧化型低密度脂蛋白后，被單核細胞演化而來的巨噬細胞經(jīng)吞噬作用變?yōu)榕菽毎?，進一步成為AS的脂質點、脂質條紋、粥樣斑塊，長此以往受累冠脈管壁彈性減弱，最后使管腔狹窄甚至完全閉塞，導致冠心病或其急癥甚至嚴重并發(fā)癥等情況產(chǎn)生。而高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）抑制AS的發(fā)生及進展，它通過逆向轉運膽固醇及在抗炎、抗氧化、抗血栓形成等方面發(fā)揮對機體有益的作用。單核細胞與高密度脂蛋白比值（MHR）是整合了反映機體炎癥狀態(tài)及抗炎能力的兩種指標后而形成的一種新型炎癥標記物，近年被廣泛應用于預測冠脈病變程度及一定時間段內(nèi)心腦血管事件的發(fā)生情況等研究。淋巴細胞是機體重要的免疫細胞之一，其數(shù)值大小與炎癥反應呈負相關，淋巴細胞的數(shù)值越低，提示心血管疾病的患病率和死亡率會相應增多;淋巴細胞減少可加重斑塊負荷，加速斑塊脂質壞死核心產(chǎn)生，削弱斑塊纖維帽，是導致粥樣硬化斑塊破裂的重要原因[2]。單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）是整合了兩種炎性指標后的新型免疫炎癥標記物，有研究認為[3]，其可能是用于識別NSTEMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后發(fā)生慢血流/無復流的高危個體的炎癥標志物。本文就單核細胞與冠心病的關系、高密度脂蛋白與冠心病的關系、MHR在冠心病中的應用、淋巴細胞與冠心病的關系、MLR在冠心病中的應用及MHR、MLR二者聯(lián)合在冠心病中的應用情況作一綜述，以期為冠心病的預防、診治、預后情況的判斷提供參考。

1單核細胞與冠心病的關系

單核細胞是炎癥免疫反應過程的重要成員，介入了內(nèi)源性炎癥的過程。單核細胞具有游走和分化兩種特性，機體損傷時，單核細胞從外周循環(huán)游走至損傷/炎癥處，通過分化成巨噬細胞及樹突狀細胞而發(fā)揮修復損傷組織，維持組織和機體完整性的作用。AS是一種脂質介導的炎癥性疾病，單核細胞細胞在AS斑塊形成發(fā)展的過程中具有重要作用，當冠脈血管內(nèi)皮受損時，單核細胞被募集到血管壁的內(nèi)膜層和內(nèi)膜下層，清除受體吸收的氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）和其他脂質[4]，形成泡沫細胞，進而形成動脈粥樣硬化斑塊，最終導致冠心病的發(fā)生。

2 HDL-C與冠心病的關系

HDL-C是一種“好蛋白”，具有抗炎、逆向轉運膽固醇及抗血栓形成等功能，具體機制為HDL-C會阻礙巨噬細胞的遷移，并清除細胞中的膽固醇[5]。有研究表明[6]，HDL-C和其主要成分載脂蛋白A-1通過抑制CD11b的活化發(fā)揮抗炎作用。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是機體處于感染或者損傷狀態(tài)下由肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，能促進炎癥的進展，并且CRP和冠心病的密切關系已被證實。HDL-C與CRP的關系在于HDL-C可在CRP誘導的上皮細胞黏附蛋白的表達過程中起到抑制的效果[7]。綜合現(xiàn)有研究結果可知，HDL-C經(jīng)過各種直接或者間接途徑作用于單核細胞抑制炎癥發(fā)生，從而對AS的發(fā)生發(fā)展起到負向作用。

3 MHR在冠心病中的應用

MHR最早應用于慢性腎臟疾病患者心血管不良事件發(fā)生的預測。近年來，MHR廣泛應用于心血管疾病病變嚴重水平及預后的相關研究。研究提出[8，9]，MHR與超敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）密切相關，可間接反映機體潛在的炎癥狀態(tài)，并且可以作為炎癥指標預測冠脈病變的程度及心血管事件的發(fā)生。也有研究表明[10，11]，入院MHR作為炎癥標志物，與急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后的死亡率獨立正相關。國外一項對2661例急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者進行隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)[12]，平均31.6個月隨訪后，MHR水平可獨立預測冠脈疾病病變水平及主要心血管事件的發(fā)生。有研究指出[13]，穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者中較高的MHR和較高的SYNTAX評分（≥23分）可能是動脈粥樣硬化發(fā)生和進展及由此產(chǎn)生的心血管事件的預測因子。另外，在一項探討MHR對PCI后造影劑腎病發(fā)生影響元素的分析中指出[14]，STEMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后，較高的MHR水平可預測造影劑腎病的發(fā)生。Peerawat J等[15]研究指出，MHR是STEMI患者行一期PCI術后血栓負荷高的獨立預測因子。另外，有研究報道[16]，MHR水平是STEMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后冠脈血管無復流現(xiàn)象的獨立預測因子之一。

總之，單核細胞及HDL-C在AS及冠心病的產(chǎn)生及進展中發(fā)揮相反作用。因此，將二者整合后的指標MHR可以更好地反映機體在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中機體抗炎與促炎兩種狀態(tài)之間的動態(tài)變化趨勢，進而為冠心病尤其是急性冠脈綜合征等冠心病急癥患者提供一個更加合理的臨床治療方案以及為遠期預后提供一個可供參考的指標。

4 淋巴細胞與冠心病的關系

AS是一個涉及人體免疫失衡的慢性免疫炎癥性疾病，介入其中的免疫炎癥性細胞有很多，如巨噬細胞、單核細胞、淋巴細胞等。淋巴細胞又細分為輔助性T細胞（CD4+）、細胞毒性T細胞（CD8+）和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。Tregs對炎癥的調(diào)節(jié)和抑制非常重要，它是限制各種刺激后心臟損害的進展的關鍵[17]。國外研究報道[18]，淋巴細胞數(shù)量的增加與斑塊穩(wěn)定性的增強有關。另外，有報道稱[19，20]，急性心肌梗死患者機械并發(fā)癥的發(fā)生和以及死亡率和淋巴細胞數(shù)目減少獨立相關。

5 MLR在冠心病中的應用

MLR是結合了兩種反映機體炎癥免疫指標的比值后而形成的新型標志物，近年被廣泛應用于結核、腫瘤等疾病的評估。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[21，22]，MLR對冠心病以及ACS等急癥的發(fā)生發(fā)展有一定影響，并可對冠心病患者一段時間內(nèi)的預后進行評價。耿琨等[23]研究發(fā)現(xiàn)，非ST段抬高型急性心肌梗死（non ST segment elevation acute myocardial infarction，NSTEMI）患者外周血MLR水平和代表冠脈病變程度的SYNTAX評分成正比（r=0.575，P<0.05），并且MLR能夠獨立預測NSTEMI患者主要心腦血管不良事件的產(chǎn)生（AUC=0.749，95%CI：0.701～0.791，最佳截斷值為0.43，靈敏度為78.68%，特異度為71.71%）。在一項對STEMI患者入院即刻MLR與心血管事件發(fā)生的相關性研究中表明[22]，在校正混雜因素后，STEMI患者入院即刻MLR數(shù)值大小是PCI后患者遠期主要不良心血管事件的預測因素。有研究表明[21]，淋巴細胞和單核細胞比值與冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）有關，而CAC和冠脈狹窄的水平有關，因此推測MLR可作為用以評估冠脈病變的情況的有效指標。綜上所述，MLR可用以預測冠心病病變嚴重程度及對冠心病患者的預后進行評估。

6 MHR、MLR二者聯(lián)合在冠心病中的應用

MHR、MLR作為兩種新興炎癥指標，目前國內(nèi)外對二者聯(lián)合起來預測冠心病發(fā)生、發(fā)展及預后的相關研究較少。王熙智等[24]對306例NSTEMI患者的MHR、MLR行統(tǒng)計學分析，結果顯示MHR（OR=2.787，95%CI：1.181～6.576）、MLR（OR=2.540，95%CI：1.538～4.194）聯(lián)合是NSTEMI的獨立影響因素，并和冠脈病變水平呈正相關;ROC曲線分析提示，MHR聯(lián)合MLR診斷NSTEM的AUC為0.746，靈敏度為75.71%，特異度為80.79%，MHR聯(lián)合MLR診斷NSTEMI的AUC高于MHR、MLR單獨診斷的價值，因此MHR、MLR二者聯(lián)合可作為NSTEMI患者的輔助診斷指標。另有研究發(fā)現(xiàn)[3]，MHR和MLR聯(lián)合檢測可能是鑒別PCI術后NSTEMI患者發(fā)生慢血流/無復流現(xiàn)象的高危人群的有效指標?？傊?，MHR、MLR兩種指標對冠心病NSTEMI患者病情的診斷及預后的評估等方面具有一定價值。

7總結

MHR和MLR作為兩個新型炎癥標志物，二者結合了反映機體炎癥狀態(tài)及抗炎程度的幾個變量，并通過數(shù)值的變化趨勢反映機體炎癥狀態(tài)。該指標簡便易得，便于測量，給予患者的經(jīng)濟負擔小，即使是在相對偏遠的基層醫(yī)院也可以檢測，這為今后冠心病患者病情的預防、發(fā)展及預后提供了一個可供選擇的參考指標。目前國內(nèi)外對MHR與冠心病相關性的研究較多，且結論基本一致，認為MHR與冠脈病變水平呈正相關，可一定程度上預測患者的預后情況;但對于MLR或與MHR聯(lián)合后在冠心病中的相關研究較少，目前現(xiàn)有研究主要集中在MLR與NSTEMI患者的診斷及預后等方面，而關于MLR單獨或與MHR聯(lián)合檢測對STEMI以及UA患者冠脈病變程度及預后的相關研究較少，期待將來有更多大樣本、多中心的研究來填補對于MLR研究相對較少的空缺，為冠心病患者的預防、治療及預后等方面提供一個可供選擇的方向。

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收稿日期：2020-08-17;修回日期：2020-09-02

編輯/杜帆