血清CTRP-3和D-D水平與高血壓腦出血術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究

楊志波，代永慶，周林裕

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage, HICH)屬于心腦血管系統(tǒng)常見病種之一，系顱腦動脈粥樣硬化和高血壓背景下的腦血管破裂所引發(fā)的顱腦出血，高發(fā)于老年群體，臨床致殘率和病死率居高不下[1]。為最大程度保護HICH患者的神經(jīng)功能，修復(fù)神經(jīng)功能損傷，臨床利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度可塑性的特點，選擇在出血6～24 h作為手術(shù)穿刺或開顱清除血腫的理想時間點，以改善患者預(yù)后[2]。然而，HICH術(shù)后療效評估及預(yù)后評判也是手術(shù)治療成敗的關(guān)鍵。有研究指出，補體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3(complement-C1q/tumor necrosis factor-related protein-3, CTRP-3)與腦出血損傷有一定相關(guān)性，可能通過促進血管生成的作用途徑緩解出血性腦損傷，但臨床關(guān)于其對HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸影響的報道尚少見[3]。D-二聚體(D-Dimer, D-D)屬于機體血液高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進的典型分子標(biāo)志物，能反映HICH觸發(fā)凝血功能異常的程度[4]。但臨床關(guān)于血清CTRP-3、D-D水平與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究相對較少，故本文納入132例HICH患者的臨床資料進行相關(guān)研究探討。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準

1.1.1納入標(biāo)準：符合《各類腦血管疾病診斷要點》[5]對HICH的診斷標(biāo)準，經(jīng)頭顱CT或MRI確診血腫部位，血腫所致中線結(jié)構(gòu)移位≤5 mm者；符合手術(shù)相關(guān)指征，擬行手術(shù)治療者；既往高血壓病史，伴有不同程度認知障礙者；初次發(fā)病至入院救治時間在3 h以內(nèi)者；無腦卒中病史者。

1.1.2排除標(biāo)準：急性、慢性感染者；顱內(nèi)腫瘤者；精神系統(tǒng)疾病或中毒性腦病等其他疾病所致認知功能障礙者；顱內(nèi)動脈瘤、顱腦外傷等其他病因所致腦出血者；腦梗死后腦出血者；既往腦血管疾病者；肝腎功能障礙者；惡性腫瘤患者；凝血功能障礙者；妊娠、哺乳期者；臨床資料不完整者。

1.2一般資料 選擇2016年2月—2019年2月我院收治的符合上述納入與排除標(biāo)準的132例HICH患者作為觀察組，另選擇同期在我院接受體檢的健康志愿者86例作為對照組。觀察組男78例，女54例；年齡41～75(62.22±12.25)歲；腦出血部位：基底節(jié)出血68例、丘腦出血29例、腦葉出血22例、混合出血13例；根據(jù)術(shù)后1個月的格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow outcome score, GOS)[6]情況分為：4～5分者68例、3分者43例、1～2分者21例。對照組男52例，女34例；年齡42～73(61.81±12.18)歲。2組的性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員審查并批準通過，所有受試對象均簽署知情同意書。

1.3GOS評分標(biāo)準 GOS評分共分為5級，分別為死亡，記為1分；植物人，記為2分；重度病殘，生活不能自理，記為3分；中度病殘，生活可自理，記為4分；恢復(fù)較好，輕度神經(jīng)功能障礙，正常生活，記為5分。GOS評分4～5分表示預(yù)后良好，1～3分表示預(yù)后不良。

1.4研究方法 于術(shù)前、術(shù)后1 d及術(shù)后5 d，收集2組的清晨空腹外周靜脈血送檢，選擇3000 r/min轉(zhuǎn)速以半徑10 cm離心15 min，分離取上清液，冷藏于-80℃?zhèn)錂z。選用產(chǎn)自安徽伊普諾康生物工程有限公司的免疫比濁法測定試劑盒及配套說明測定血清D-D水平；選用產(chǎn)自美國R&D公司的酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定試劑盒及配套說明測定血清CTRP-3水平。檢測儀器為美國THERMO FISHER Multiskan FC酶標(biāo)儀，當(dāng)日室內(nèi)質(zhì)量控制保證結(jié)果的有效性。

1.5分析方法 采用Pearson積差相關(guān)分析術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性；對術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平做受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線，計算曲線下面積(area under curve, AUC)、最佳閾值、最大約登指數(shù)、靈敏度、特異度、SE及95%CI。

2 結(jié)果

2.1術(shù)前血清CTRP-3和D-D水平比較 觀察組術(shù)前血清CTRP-3水平顯著低于對照組，血清D-D水平顯著高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組研究對象血清CTRP-3和D-D水平比較

2.2不同轉(zhuǎn)歸HICH患者手術(shù)前后血清CTRP-3和D-D水平比較 術(shù)后1 d和5 d，不同轉(zhuǎn)歸HICH患者血清CTRP-3顯著高于術(shù)前，血清D-D水平顯著低于術(shù)前(P<0.05)。預(yù)后良好HICH患者術(shù)后1 d和5 d的血清CTRP-3水平顯著高于預(yù)后不良HICH患者，血清D-D水平顯著低于預(yù)后不良HICH患者(P<0.01)。見表2。

表2 不同轉(zhuǎn)歸HICH患者手術(shù)前后血清CTRP-3和D-D水平比較

2.3術(shù)后5 d血清CTRP-3和D-D水平與HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性分析 Pearson積差相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，HICH患者術(shù)后5 d血清CTRP-3水平與GOS評分呈明顯正相關(guān)性(r=0.612，P<0.05)，而血清D-D水平與GOS評分呈明顯負相關(guān)性(r=-0.673，P<0.05)。

2.4術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平對HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的診斷價值分析 對術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平進行ROC曲線分析，血清CTRP-3的AUC為0.877時，95%CI為0.808，0.928；取臨界值270.50 ng/ml時，血清CTRP-3診斷HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的靈敏度為87.50%，特異度為76.50%，最大約登指數(shù)為0.64。血清D-D的AUC為0.943時，95%CI為0.888，0.976；取臨界值7.39 mg/L時，血清D-D診斷HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的靈敏度為85.94%，特異度為92.65%，最大約登指數(shù)為0.79。見表3、圖1。

表3 術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平對HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的ROC曲線分析表

圖1 術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平對HICH患者術(shù)后預(yù)后不良的ROC曲線分析圖

3 討論

HICH所致腦損傷，可引起大量趨化因子釋放，促進氧自由基、水解酶等神經(jīng)毒性物質(zhì)的大量釋放和促進白細胞黏附因子、細胞因子高水平表達，加之血小板被激活，導(dǎo)致凝血功能亢進和溶解酶活性增強，從而引發(fā)機體高凝狀態(tài)和纖溶亢進；而腦內(nèi)血腫塊可對周圍神經(jīng)組織造成不同程度的壓迫性損傷，還會破壞血腦屏障的完整性，進一步導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷，導(dǎo)致患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良[7-10]。多個學(xué)者研究認為，CTRP-3、D-D均與腦出血發(fā)生、發(fā)展有緊密關(guān)聯(lián)[11-13]。本文中觀察組術(shù)前血清CTRP-3水平較對照組更低，而D-D水平較對照組更高，提示HICH患者血清CTRP-3水平低于正常健康人，而D-D水平較正常健康人更高。本研究分析上述血清指標(biāo)與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性，以期為患者病情和預(yù)后評估提供一定參考依據(jù)。

CTRP-3作為脂肪因子CTRP超家族的成員，可在多種組織細胞表達，其結(jié)構(gòu)因與脂聯(lián)素有高度同源性而具備多種類似的生理活性，能參與炎癥反應(yīng)、血管新生、糖脂代謝、細胞凋亡及心室重構(gòu)等多個生理過程[14]。有研究指出，CTRP-3與腦出血損傷存在一定相關(guān)性，其作用途徑可能是通過影響心肌組織中腺苷酸活化蛋白激酶/缺氧誘導(dǎo)因子/血管內(nèi)皮生長因子信號通路，以調(diào)節(jié)血管新生的整個過程，從而發(fā)揮促血管新生的作用，達到減輕腦水腫、保護血腦屏障、改善神經(jīng)功能等多重功效[15-16]。但臨床關(guān)于CTRP-3對HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況的相關(guān)性研究報道相對少見。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好HICH患者術(shù)后1、5 d的血清CTRP-3水平較預(yù)后不良HICH患者有明顯升高，進一步說明血清CTRP-3水平降低可能提示HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良。

腦組織含有大量凝血激酶，一旦出現(xiàn)腦損傷時，在血腦屏障破壞以及應(yīng)激作用下，能夠?qū)е履っ高^量釋放于血液中，從而啟動外源性凝血和纖溶功能，嚴重影響患者預(yù)后[17]。D-D系交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解而成的特異性降解產(chǎn)物，源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，在機體高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進時呈特異性高水平表達[18]。既往研究結(jié)果證實，HICH觸發(fā)高凝及繼發(fā)性纖溶亢進時，在2 h內(nèi)機體血清D-D含量呈短暫性高水平表達，屬于腦組織損傷所致凝血活性升高的代償性反應(yīng)，在預(yù)后不良患者機體內(nèi)呈D-D峰值絕對數(shù)值增高和峰值延遲等現(xiàn)象。黃銘等[19]研究報道顯示，D-D相對表達水平與纖維蛋白原降解量和凝血狀態(tài)呈正相關(guān)，能高特異性、高靈敏性地反映HICH病情嚴重程度和腦損傷程度，一旦D-D水平呈顯著性下降趨勢，可預(yù)示HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸和結(jié)局良好。本研究中預(yù)后良好HICH患者術(shù)后1、5 d的血清D-D水平相比預(yù)后不良HICH患者均明顯降低，說明血清D-D水平升高與HICH術(shù)后轉(zhuǎn)歸不良可能存在一定關(guān)聯(lián)。

本研究通過Pearson積差相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后5 d血清CTRP-3水平與GOS評分呈明顯正相關(guān)性，而血清D-D水平與GOS評分呈明顯負相關(guān)性；進一步說明血清CTRP-3和D-D水平與HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局存在相關(guān)性。其次，ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清CTRP-3、D-D的AUC分別為0.877、0.943，靈敏度和特異度分別為87.50%和76.50%、85.94%和92.65%。上述結(jié)果說明術(shù)后5 d血清CTRP-3、D-D水平診斷HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局不良具有一定鑒別價值。

綜上所述，血清CTRP-3、D-D水平與HICH患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局存在密切關(guān)聯(lián)，其中術(shù)后5 d的血清CTRP-3、D-D水平對鑒別患者預(yù)后情況具有診斷價值。