依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展和血脂水平的影響

王 珺，柴玉瓊，操蘭平，孟曉瑜

冠心病為臨床常見(jiàn)心血管疾病，也是導(dǎo)致人類死亡的主要疾病之一，動(dòng)脈粥樣硬化是其主要病因[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，脂代謝障礙與動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，故降脂治療對(duì)冠心病患者非常重要[2]。目前，他汀類藥物是臨床上降脂治療的主要手段，但他汀類藥物對(duì)低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的降低效果尚不夠理想[3]。依折麥布是一種新型降脂藥物，可阻斷膽固醇外源性吸收途徑，與他汀類藥物合用可經(jīng)膽固醇內(nèi)源性、外源性途徑調(diào)節(jié)血脂水平，達(dá)到強(qiáng)效的調(diào)脂作用[4]。然而，依折麥布作為一種新型藥物，相關(guān)研究報(bào)道仍然較少?；诖?，本研究回顧性分析102例冠心病患者的臨床資料，以評(píng)估依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂治療的應(yīng)用效果，具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年3月—2019年9月武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的102例冠心病患者的臨床資料。①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)且符合《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)匯編》[5]中冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；臨床資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前4周內(nèi)使用降脂藥物治療；既往行冠狀動(dòng)脈介入或外科治療；合并感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾??；合并肝腎功能不全、心力衰竭、腫瘤；伴腦出血、腦梗死等動(dòng)脈狹窄相關(guān)疾病。根據(jù)治療方法不同將納入患者分為聯(lián)合組54例和對(duì)照組48例。其中聯(lián)合組男33例，女21例；年齡45～74(59.91±9.55)歲；病程2～10(5.49±1.51)年；糖尿病15例，高血壓24例，吸煙史14例，飲酒史9例。對(duì)照組男31例，女17例；年齡45～72(58.81±8.94)歲；病程2～9(5.25±1.46)年；糖尿病11例，高血壓22例，吸煙史10例，飲酒史7例。2組的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均給予基礎(chǔ)藥物治療，包括琥珀酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H32025391)75～100 mg口服，2/d；阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20080078)100 mg口服，1/d；硝酸甘油片(長(zhǎng)春益腎康生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H22021894)0.5 mg口服，3/d；復(fù)方丹參片(長(zhǎng)春北華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：Z22022302)1.2 g口服，3/d。對(duì)照組在上述基礎(chǔ)上予以辛伐他汀降脂治療：辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20180007)10 mg口服，1/d。聯(lián)合組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予依折麥布治療：依折麥布(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160181)10 mg口服，1/d。2組均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1脂代謝指標(biāo)：利用自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯株式會(huì)社，AU2700)檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)。

1.3.2炎性因子：采用雙抗體夾心法(試劑由美國(guó)R&D公司生產(chǎn))檢測(cè)血清超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)。

1.3.3細(xì)胞因子：采用酶聯(lián)免疫分析法(試劑由日本積水醫(yī)療株式會(huì)社生產(chǎn))檢測(cè)血清細(xì)胞凋亡抑制因子(sFas)、鋅指Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2(zinc finger Krüppel-like transcription factor 2, KLF2)水平。

1.3.4冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊情況：對(duì)冠狀動(dòng)脈靶病變行血管內(nèi)超聲(美國(guó)Bonston Scientific公司，探頭頻率：30 MHz)，以1 mm為間距，測(cè)量血管面積、管腔面積，斑塊面積=血管面積-管腔面積，平均面積與斑塊的長(zhǎng)度相乘得到相應(yīng)的體積。

1.3.5不良反應(yīng)：觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1治療前后脂代謝指標(biāo)比較 治療后，2組TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，2組HDL-C水平較治療前顯著升高(P<0.05)，但2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組冠心病患者治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較

2.2治療前后炎性因子比較 治療后，2組血清hs-CRP、IL-6水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組冠心病患者治療前后血清hs-CRP、IL-6水平比較

2.3治療前后細(xì)胞因子比較 治療后，2組血清sFas水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；治療后,2組血清KLF2較治療前顯著升高，且聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組冠心病患者治療前后血清sFas、KLF2水平比較

2.4治療前后冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊情況比較 治療后，2組冠狀動(dòng)脈血管體積、管腔體積、斑塊體積均較治療前顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組冠心病患者治療前后冠狀動(dòng)脈血管體積、管腔體積、斑塊體積比較

2.5治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。2組的不良反應(yīng)未經(jīng)特殊治療，均自行好轉(zhuǎn)。

3 討論

依折麥布作為選擇性膽固醇吸收抑制劑，可選擇性抑制膳食及膽汁中膽固醇跨小腸壁轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到阻止膽固醇吸收的作用，主要阻斷機(jī)體膽固醇的外源性吸收途徑[6-7]。他汀類藥物則能在膽固醇合成的早期競(jìng)爭(zhēng)性抑制對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使肝臟內(nèi)源性膽固醇合成減少，主要阻斷膽固醇內(nèi)源性生成途徑[8]。因此，將依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，能達(dá)到顯著的降脂效果[9-10]。近年還有學(xué)者提出，依折麥布不僅能發(fā)揮良好的調(diào)脂作用，還能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低粥樣斑塊面積，在冠心病治療中也占據(jù)重要地位[11]。對(duì)此，本研究也就依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂治療對(duì)冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及脂代謝的影響展開分析，評(píng)估該聯(lián)合治療方案的可行性，為冠心病治療提供新思路。

表5 2組冠心病患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

本研究結(jié)果顯示，2組治療后TC、TG、LDL-C均較治療前降低，HDL-C較治療前升高，且聯(lián)合組變化幅度大于對(duì)照組。提示依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的降脂作用優(yōu)于單一辛伐他汀治療。考慮該結(jié)果與辛伐他汀抑制內(nèi)源性膽固醇合成，與依折麥布抑制膽固醇外源性吸收的作用聯(lián)合，達(dá)到高效降脂作用有關(guān)[12]。且2組治療后炎性因子水平均較治療前降低，聯(lián)合組也低于對(duì)照組。說(shuō)明依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療不僅能使降脂作用增強(qiáng)，還能進(jìn)一步緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)于控制動(dòng)脈粥樣硬化有積極意義。究其原因可能與聯(lián)合依折麥布能有效降脂，減輕脂肪堆積引起過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使應(yīng)激相關(guān)炎癥刺激降低有關(guān)[13-14]。不僅如此，2組治療后冠狀動(dòng)脈血管體積、管腔體積、斑塊體積均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組。也提示依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療，能進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，對(duì)于改善冠心病患者預(yù)后生活質(zhì)量有利。

除上述結(jié)論外，本研究還發(fā)現(xiàn)，2組治療后血清sFas較治療前降低，血清KLF2則較治療前升高，且聯(lián)合組變化幅度大于對(duì)照組。其中sFas作為凋亡抑制因子，與機(jī)體細(xì)胞凋亡水平相關(guān)[15]；KLF2是維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)物質(zhì)，可抑制血管新生，保護(hù)內(nèi)皮功能[16]。則上述結(jié)果也說(shuō)明，經(jīng)降脂治療后，2組的血管內(nèi)皮功能均得到改善，心肌細(xì)胞凋亡情況也得到減輕，而聯(lián)合治療的患者獲益更顯著。這也提示依折麥布不僅具有降脂作用，可能還具有血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌保護(hù)作用，能改善內(nèi)皮功能，減少心肌細(xì)胞凋亡，從而控制冠心病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展[17]。另外，2種降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，是否能增加不良反應(yīng)，也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)[18]。本研究中，2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，也未出現(xiàn)停藥現(xiàn)象，出現(xiàn)1～2例輕度轉(zhuǎn)氨酶升高病例，均自行好轉(zhuǎn)，且2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也表明依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的安全性良好，適于臨床應(yīng)用。

綜上所述，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂效果顯著，還能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，并逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，安全性較高，在冠心病治療中發(fā)揮積極作用。