肌肉減少癥與非酒精性脂肪性肝病

余佳軍 曾 欣 謝渭芬

肌肉減少癥，亦稱肌少癥，是指?jìng)€(gè)體出現(xiàn)肌肉質(zhì)量減少、肌肉力量下降和肌肉功能障礙的一類疾病，其臨床表現(xiàn)與肌肉細(xì)胞數(shù)目減少、體積縮小，肌肉纖維伸縮性下降和肌肉組織間脂肪浸潤有關(guān)[1-2]。近年的研究[3]表明，肌肉減少癥與諸多疾病的預(yù)后相關(guān)，也是慢性肝病常見的并發(fā)癥。隨著生活習(xí)慣的改變和糖尿病、肥胖、代謝綜合征的全球流行，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已取代病毒性肝炎成為全球發(fā)病率最高的肝臟疾病[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥可能與NAFLD發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān)，以下就該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肌肉減少癥與NAFLD的相關(guān)性

肌肉減少癥與NAFLD中的相關(guān)性研究始于2013年。Moon等[5]開展了一項(xiàng)包含11 116名體檢者的單中心回顧性研究，排除慢性病毒性肝炎(乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗體陽性)和乙醇攝入量超過20 g/d的人群后，共納入9 565例研究對(duì)象，利用基于BMI、腰圍、血清TG和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)的模型計(jì)算脂肪肝指數(shù)(fatty liver index, FLI)，采用生物電阻抗法檢測(cè)患者的骨骼肌質(zhì)量(skeletal muscle mass, SMM)和內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area, VFA)，并獲得體重標(biāo)化的骨骼肌含量，即骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SMI、骨骼肌內(nèi)臟脂肪比(skeletal muscle to visceral fat ratio，SVR)與FLI呈負(fù)相關(guān)；高FLI人群具有更高的VFA ，更低的SVR和SMI；校正年齡、性別、血清TG水平、糖尿病、高血壓和超敏CRP后，SVR最高的人群具有最低的FLI。鑒于既往研究已經(jīng)證實(shí)FLI能夠準(zhǔn)確評(píng)估脂肪肝，上述研究結(jié)果表明骨骼肌含量高而內(nèi)臟脂肪少的患者罹患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，而低SMI者NAFLD風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。2014年，Hong等[6]開展的一項(xiàng)前瞻性研究利用CT檢測(cè)的肝衰減指數(shù)(liver attenuation index, LAI)作為脂肪肝評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)校正年齡和性別后，LAI、SMI與胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型(the homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)、CRP水平、血清TG水平、ALT、體脂含量呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C正相關(guān)；多元logistic回歸分析表明，即便校正年齡、性別、月經(jīng)情況、胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)、CRP水平、活性維生素D水平等指標(biāo)后，SMI處于下四分位數(shù)和上四分位數(shù)的患者罹患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)比仍可達(dá)5.16。上述結(jié)果均表明，肌肉質(zhì)量減少與NAFLD患病的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。此后，Petta等[7]和Issa等[8]在高加索人群的研究中也得出了類似的結(jié)論。

早期肌肉減少癥的研究多著眼于肌肉質(zhì)量評(píng)估，而近期Gan等[9]的研究則關(guān)注了肌肉力量減弱與NALFD之間的關(guān)系。在這項(xiàng)包含5 132例患者的橫斷面研究中，研究者利用超聲診斷NAFLD，同時(shí)采用雙能X線檢測(cè)的SMI評(píng)估肌肉質(zhì)量，握力評(píng)估肌肉力量，發(fā)現(xiàn)低肌肉質(zhì)量和低肌肉力量均為NALFD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(肌肉質(zhì)量OR為2.57, 95%CI為2.03～3.25； 肌肉力量OR為1.47，95%CI為1.21～1.80)；同時(shí)合并有肌肉質(zhì)量減少和肌肉力量減弱的受試者，NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高；肌肉減少癥與肥胖并存者NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較單純肌肉減少癥或肥胖者高。另一項(xiàng)研究[10]發(fā)現(xiàn)，老年男性和絕經(jīng)后女性肝脂肪變性指數(shù)(hepatic steatosis index， HSI)與其平均握力呈負(fù)相關(guān)，也表明肌肉力量減弱是NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)因素。

盡管大部分研究都認(rèn)為，無論是采用肌肉質(zhì)量或力量評(píng)價(jià)，肌肉減少癥都與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但近期也有研究認(rèn)為肌肉減少癥的評(píng)價(jià)方法可能影響了對(duì)結(jié)果的判斷。既往研究中，SMI多數(shù)采用體重標(biāo)化，即SMI=SMM/體重，若SMI小于研究人群中年輕個(gè)體SMI平均值的兩個(gè)方差則定義為肌肉減少癥。一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)，如果采用體重標(biāo)化的SMI診斷肌肉減少癥，嚴(yán)重肝脂肪變性的患者發(fā)生肌肉減少癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(OR=1.73，95%CI為1.31～2.28)；但如果采用身高標(biāo)化的SMI，即SMI=SMM/身高2(kg/m2)評(píng)價(jià)肌肉減少癥，嚴(yán)重肝脂肪變性的患者發(fā)生肌肉減少癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(OR=0.63, 95%CI為0.46～0.87)。因此，如何準(zhǔn)確定義肌肉減少癥或肌肉萎縮癥可能是未來NAFLD營養(yǎng)評(píng)估研究的重要問題。

2 肌肉減少癥和NAFLD相關(guān)肝纖維化和預(yù)后的關(guān)系

肌肉減少癥除與NAFLD發(fā)病相關(guān)外，也與NAFLD相關(guān)肝纖維化的發(fā)生，及其預(yù)后不良相關(guān)。Lee等[12]分析韓國國民健康和營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)庫2008-2011年的數(shù)據(jù)，利用NAFLD肝纖維化評(píng)分(NAFLD fibrosis score, NFS)、Fib-4指數(shù)(Fibrosis 4 score)和Forns 指數(shù)(Forns index)評(píng)估肝纖維化程度，發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥是NAFLD患者發(fā)生顯著肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨后，Kim等[13]研究表明，肌肉減少癥是獨(dú)立于代謝因素外的NAFLD危險(xiǎn)因素；在男性和女性人群中，合并有肌肉減少癥的NAFLD患者均較未合并肌肉減少癥者呈現(xiàn)出更顯著的肝纖維化；這種相關(guān)性在>45歲的男性和絕經(jīng)前女性中更為明顯。因此，有必要探討年齡、更年期狀態(tài)等因素對(duì)于肌肉減少癥和疾病相關(guān)性的影響。前述研究采用的肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)均為無創(chuàng)評(píng)估，證據(jù)尚不充分，Koo等[14]開展的一項(xiàng)包含309例經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)為NAFLD患者的研究表明，四肢骨骼肌含量與肝纖維化嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.001)，合并肌肉減少癥的NAFLD患者中明顯肝纖維化(≥F2期)的比例為45.7%，顯著高于無肌肉減少癥者的24.7%(P<0.001)；排除BMI和胰島素抵抗影響后，肌肉減少癥仍與NAFLD患者的肝纖維化程度顯著相關(guān)(OR=2.05,95%CI為1.01～4.16)。2018年Yu等[15]發(fā)表的納入6項(xiàng)臨床試驗(yàn)共計(jì)19 024例研究對(duì)象的meta分析也表明，不僅患有肌肉減少癥者NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高(OR=1.29, 95%CI為1.12～1.49)，合并肌肉減少癥的NALFD患者肝纖維化程度也更重(OR=1.57, 95%CI為1.29～1.90)。

3 肌肉質(zhì)量變化和NAFLD之間的關(guān)系

除基線骨骼肌質(zhì)量外，近期研究還發(fā)現(xiàn)，骨骼肌質(zhì)量的變化與NAFLD相關(guān)。一項(xiàng)10年的回顧性隊(duì)列研究[16]納入了4 398例基線期無NAFLD的患者，10年后進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)在非肥胖者中，四肢SMI的下降與NAFLD發(fā)生密切相關(guān)；SMI數(shù)值改變(降低)較大的1/3患者罹患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)比SMI數(shù)值改變(降低)較小的1/3患者升高1.81倍(95%CI為1.34～2.45,P=0.001)；但是在肥胖者中，上述SMI變化與NAFLD發(fā)生的相關(guān)性似乎并不顯著。另一項(xiàng)長達(dá)7年的隊(duì)列研究[17]發(fā)現(xiàn)校正基線期SMI后，在基線期無NAFLD的受試者中，SMI數(shù)值改變(降低)較小的1/3患者NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)低于改變(降低)較大的1/3患者，而在基線期已有NAFLD的受試者中，SMI數(shù)值改變(降低)較小的1/3患者NAFLD改善率高于SMI數(shù)值改變(降低)較大的1/3患者。

4 肌肉減少癥影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展的主要機(jī)制

肌肉減少癥與NAFLD的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與胰島素抵抗、炎癥因子和相關(guān)信號(hào)通路、肌細(xì)胞因子等相關(guān)。

4.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗是肌肉減少癥與NAFLD共同的重要發(fā)生機(jī)制，這可能是肌肉減少癥與NAFLD發(fā)生相關(guān)的主要原因之一。眾所周知，胰島素抵抗不僅導(dǎo)致脂肪分解增加，而且促進(jìn)游離脂肪酸在肝臟攝取，引起肝內(nèi)脂肪浸潤并抑制肝糖原的輸出，繼發(fā)胰高血糖素血癥，加重肝臟和肌肉組織中TG的累積[18]。此外，胰島素抵抗可導(dǎo)致肌肉組織中線粒體功能障礙，泛素-蛋白酶體途徑自噬增強(qiáng)，削弱生長激素和(或)胰島素樣生長因子-1的作用，導(dǎo)致肌肉功能退化、質(zhì)量下降[19]。

4.2 慢性炎性反應(yīng) 肌肉減少癥和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)患者體內(nèi)CRP水平普遍較高，提示慢性炎性反應(yīng)可能是NASH與肌肉減少癥的共同病理生理機(jī)制之一[20]。NASH進(jìn)程中，肝臟囤積的脂肪酸氧化產(chǎn)生的大量氧自由基和炎性反應(yīng)過程中釋放的TNF-α和轉(zhuǎn)換生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)可激活細(xì)胞表面的Toll樣受體-4，加重全身慢性炎性反應(yīng)，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝，導(dǎo)致肌肉力量和質(zhì)量的下降[18]。

4.3 其他機(jī)制 其他因素可能也共同參與肌肉減少癥和NAFLD的發(fā)生，包括肌肉分泌的肌細(xì)胞因子(myokines)、IL-6和鳶尾素、肌生成抑制蛋白、脂聯(lián)素等[21-25]。還有研究表明，NAFLD和肌肉減少癥患者中均存在維生素D缺乏，補(bǔ)充維生素D和增強(qiáng)鍛煉能夠同時(shí)改善NAFLD和肌肉減少癥[26-27]。一項(xiàng)基因多態(tài)性相關(guān)研究[28]發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 CC的CG基因型的研究對(duì)象中， 骨髂肌質(zhì)量與NAFLD的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，而PNPLA3 GG基因型的研究對(duì)象中，骨髂肌質(zhì)量與NALFD的發(fā)病率并無顯著相關(guān)，表明遺傳因素也參與了肌肉減少癥和NAFLD的發(fā)生，基于基因多態(tài)性對(duì)肌肉減少癥患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，可能對(duì)NAFLD的個(gè)體化治療提供新思路。

5 小結(jié)和展望

現(xiàn)有的大量研究已經(jīng)初步闡明肌肉減少癥與NAFLD之間的相關(guān)性,并發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、慢性炎性反應(yīng)、維生素D缺乏、肌細(xì)胞因子異常等機(jī)制共同參與了上述疾病的病理生理過程。但是，目前關(guān)于肌肉減少癥與NAFLD關(guān)系的研究仍存在以下問題：①骨骼肌減少癥的診斷目前并無一致性的標(biāo)準(zhǔn)，骨骼肌減少癥如何定義，是否使用身高或者體重作為量化標(biāo)準(zhǔn)并無統(tǒng)一意見。②可能共同作用于肌肉減少癥和NAFLD的病理生理機(jī)制尚待證實(shí)。③通過營養(yǎng)支持等手段干預(yù)NAFLD和肌肉減少癥能否改善NAFLD預(yù)后，尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，臨床仍需重視NAFLD中的肌肉代謝問題，開展基礎(chǔ)與臨床研究闡明肌肉減少癥和NAFLD共同的作用機(jī)制，提供新的治療手段。