雷替曲塞在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療中的研究進(jìn)展

秦克樂，王尋，張浩，閻雄

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科,重慶）

0 引言

據(jù)有關(guān)報道，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤腫結(jié)直腸癌的發(fā)病率僅次于胃癌，居第二位，呈逐年上升趨勢。在過去的五年中，世界各地惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的統(tǒng)計研究表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病率每年排名排在前三位，死亡率也位于第五位[1]。因為腸道與肝臟連接的特殊門靜脈回流系統(tǒng)，使肝臟成為結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的靶器官。大約80%的結(jié)直腸癌患者會發(fā)生同時性或異時性肝轉(zhuǎn)移，其中30%的患者在進(jìn)行結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)前，患者會出現(xiàn)腹部彩超或CT不可見的隱匿性肝轉(zhuǎn)移。目前，患有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者可以通過手術(shù)切除肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤達(dá)到治愈效果，但最多也只有20%的患者能夠接受結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移腫瘤切除的機會，并且其中70%的患者會有術(shù)后復(fù)發(fā)或再次轉(zhuǎn)移[2]?；熂闯蔀榻Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療過程中的重要手段。目前用于治療結(jié)直腸癌的一線化療藥物是5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康。然而，近年來，許多研究表明，雷替曲塞的特點是副作用低、耐受性好，它正逐漸被國內(nèi)外許多學(xué)者用于惡性腫瘤治療，甚至被歐洲ESMO結(jié)直腸癌指南作為使用5-氟尿嘧啶（5-FU）有心臟病風(fēng)險患者的標(biāo)準(zhǔn)替換[3]。

1 雷替曲塞的作用機制

雷替曲塞是新一代具有水溶性，能特異性抑制水溶性特異性胸苷酸合成酶（TS）的藥物。TS是合成DNA必需核苷酸三磷酸胸腺嘧啶脫氧核苷核酸（TTP）的關(guān)鍵酶，雷替曲塞即通過抑制TS的合成來達(dá)到DNA斷裂和細(xì)胞凋亡的作用[4]。雷替曲塞是通過細(xì)胞膜外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)被主動攝入進(jìn)入細(xì)胞，然后迅速代謝成多谷氨酸化合物，這些代謝物具有更強更持久抑制TS 的作用，從而加強干擾癌細(xì)胞DNA 合成作用，提高抗腫瘤活性。雷替曲塞和5-FU比較而言，雖然兩者與腫瘤細(xì)胞結(jié)合的作用靶點均是TS，但和TS的結(jié)合位點是不同，雷替曲塞的作用靶點是TS的葉酸結(jié)合部位，5-FU的作用靶點為嘧啶結(jié)合部位[5]。

2 雷替曲塞的優(yōu)勢

與5-氟尿嘧啶相比，含有雷替曲塞的化療方案是有效且簡便的。雷替曲塞活性很高，半衰期可超過150小時，而5-FU的半衰期只有5-10分鐘，雷替曲塞能夠長期維持有效血藥濃度，給藥后發(fā)揮抗腫瘤活性的效果更高[6]。同時，因為雷替曲塞的半衰期更長，可延長患者前后兩次化療的間隔時間，患者也有足夠的時間恢復(fù)身體機能，提高對藥物的耐受性。在雷替曲塞和5-氟尿嘧啶在治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效與毒副反應(yīng)情況的對比中可以知道，雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌患者的毒副作用輕，安全，具有高效低毒的有點。臨床資料顯示[7]，雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌比5-FU更有效，毒副作用減輕，并且給藥時間短，使用方便。因此，對于患有晚期結(jié)直腸癌的患者，特別是對于患有潛在心臟疾病和身體狀況相對較差的老年患者而言，雷替曲塞是更好、更安全的選擇。

3 雷替曲塞在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療中的應(yīng)用

3.1 全身化療

在治療晚期結(jié)直腸癌的患者中，與傳統(tǒng)的5-FU治療方案相比，Y.LIU 等[8]在多項研究中數(shù)千名患者的樣本分析中，雖然使用雷替曲塞的化療方案和使用5-FU的化療方案在總生存時間（OS）和緩解率（RR）上無顯著差異。雷替曲塞組的骨髓抑制，肝毒性和嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率高于5-FU組。對于晚期結(jié)直腸癌患者，對比含有5-FU的化療方案，基于雷替曲塞的化療可以最大限度地提高患者預(yù)后的總有效率（ORR）、部分緩解（PR）和病情穩(wěn)定（SD）。當(dāng)5-FU的治療方案無效或是不能被接受時，對這些患者來說，雷替曲塞是一種絕對優(yōu)勢治療方案，甚至可以作為絕大部分患者的首選方案。

3.2 局部化療

雷替曲塞聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞的組合可以發(fā)揮局部化療的最大功效，它還增加了腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，也延長了化療藥物在肝臟中的作用時間，是雷替曲塞在腫瘤局部保持較高血藥濃度[9]。通過動脈注射的化療藥物可以重新進(jìn)入體循環(huán)并通過靜脈回流再次流入腫瘤部位，進(jìn)行第二次化療[10]。因此，雷替曲塞聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移腫瘤的療效顯著提高。并且因為是局部用藥，全身毒副作用小。多項研究結(jié)果表明[11-13]，雷替曲塞聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療肝臟惡性腫瘤療效較好，是安全可靠的臨床治療方案。我們也有理由相信隨著越來越多的臨床試驗證據(jù)證明其療效，它將在臨床實踐中得到越來越廣泛的應(yīng)用。

3.3 聯(lián)合化療

鑒于雷替曲塞和傳統(tǒng)結(jié)直腸癌化療藥物的抗癌機制和作用特征完全不同，許多學(xué)者提倡使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案。根據(jù)這一思路，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的一系列高質(zhì)量臨床試驗已在國外進(jìn)行。其結(jié)果表明，聯(lián)合用藥可以顯著提高療效，達(dá)到協(xié)同效應(yīng)。Wu等[14]應(yīng)用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑進(jìn)行局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的多中心隨機對照臨床試驗，證實了雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑的化療方案在治療晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時是一種有效的姑息治療方案，其效率顯著高于傳統(tǒng)的5-FU聯(lián)合奧沙利鉑方法。毒性可以耐受且用藥方便；同時雷替曲塞和奧沙利鉑聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移也達(dá)到了理想的治療效果。

4 雷替曲塞化療的不良反應(yīng)

雷替曲塞在化療上的應(yīng)用雖然減輕了5-FU帶來的副作用，但是化學(xué)藥物的不良反應(yīng)仍是不可避免，最常見的是轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、惡心和疼痛，嚴(yán)重程度多為輕度至中度。轉(zhuǎn)氨酶升降的水平通常在第2或第3周期達(dá)到峰值，第4個周期降至基線水平。相關(guān)文獻(xiàn)報道轉(zhuǎn)氨酶升高通常是無癥狀的、自限性的和可逆性的，并且與疾病本身的進(jìn)展無關(guān)，它與患者化療前轉(zhuǎn)氨酶基線值、化療周期及化療間歇期等因素有關(guān)。許多試驗[15,16]未觀察到類似5-FU 的黏膜炎、心臟不良事件等發(fā)生，這也與國外Ransom等[17]觀察結(jié)果相一致，由此雷替曲塞完全對于患有心臟基礎(chǔ)疾病或使用5-FU后發(fā)生心臟不良事件的患者而言是最佳選擇。

5 總結(jié)

對于無法得到治愈的結(jié)直腸癌患者，治療目標(biāo)是盡可能地延長生存期，部分患者可以通過手術(shù)治療，而一些肝轉(zhuǎn)移患者起初無法手術(shù)切除，但如果化療后能夠充分緩解，這些患者也有手術(shù)切除的機會。在雷替曲塞針對結(jié)直腸癌的化療給藥途徑中，不僅可以靜脈內(nèi)給藥，還可以通過經(jīng)肝動脈化療栓塞和腹腔灌注等各種方法來提高到達(dá)腫瘤區(qū)域的藥物濃度，從而提高抗腫瘤作用，減少化療的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量、延長生存時間?？傊谥委熮D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，雷替曲塞可用作結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移化療的首選。而聯(lián)合奧沙利鉑或伊利替康有明顯的生存優(yōu)勢和較高的緩解率。相比于長期應(yīng)用5-FU的心臟毒性及不耐受患者，雷替曲塞是更好的選擇。我們也可以大膽預(yù)計雷替曲塞在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療中能進(jìn)一步推廣應(yīng)用。