幽門螺桿菌感染與消化系統(tǒng)疾病相關(guān)性探討

黃更新，黃永德，胡團(tuán)敏

(解放軍第九一〇醫(yī)院，福建 泉州)

0 引言

幽門螺桿菌（H.pylori）是一種革蘭陰性細(xì)菌，其菌體呈螺旋形彎曲，帶有鞭毛，穩(wěn)定生長在微需氧、PH為6.6-7.2的酸性環(huán)境中，有極強(qiáng)的傳染性，人是H.pylori的唯一傳染源。世界衛(wèi)生組織將H.pylori列為第一類致癌因子。1983年，自Barry J.Marshall和Robin Warren[1]第一次從胃病患者胃黏膜中成功分離并培養(yǎng)出H.pylori以來，H.pylori相關(guān)性消化系統(tǒng)疾病一直是相關(guān)領(lǐng)域里研究的熱門話題。越來越多的領(lǐng)域內(nèi)專家對(duì)H.pylori的流行病學(xué)、細(xì)菌學(xué)、致病機(jī)制、基因組學(xué)、診療等等，對(duì)其與臨床疾病的關(guān)系特別是對(duì)與消化系統(tǒng)疾病的相關(guān)性在做較深入的探討。

1 幽門螺桿菌概況

1.1 H.pylori的流行病學(xué)

H.pylori感染率全球范圍內(nèi)有所區(qū)別，發(fā)達(dá)國家人群感染率為40%；發(fā)展中國家感染率相對(duì)較高，人群H.pylori感染率在40-90%范圍之間波動(dòng)，我國約為60%。大部分無癥狀H.pylori陽性患者通常是常規(guī)13C呼氣試驗(yàn)檢查或者胃鏡檢查需要活檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)；有癥狀的患者如胃潰瘍和十二指腸潰瘍患者，其感染率高達(dá)90%，慢性胃炎感染率也能達(dá)到80%[2-5]。

1.2 H.pylori的致病因子

H.pylori相關(guān)的致病因子主要包括下列幾項(xiàng)：

1)H.pylori的黏附特性、鞭毛、尿素酶等。H.pylori能通過胃黏膜屏障，且能通過與胃黏膜上皮細(xì)胞特異性受體結(jié)合穩(wěn)固的黏附在胃黏膜上；其鞭毛也可輔助定植于胃黏膜；H.pylori產(chǎn)生的尿素酶能將胃中代謝生成的尿素分解為氨氣，氨氣能夠中和局部胃粘膜的酸性環(huán)境，有助于H.pylori能長時(shí)間在胃粘膜環(huán)境中生存而不被破壞，這是與H.pylori定植相關(guān)致病因子；

2)細(xì)胞毒素、細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白、脂多糖、尿素酶等。細(xì)胞毒素及相關(guān)蛋白、尿素酶、脂多糖介導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致慢性胃炎的發(fā)生，且免疫反應(yīng)產(chǎn)生的超氧化物歧化酶和過氧化氨酶可維持H.pylori自身的生長，引起持續(xù)感染，這是與H.pylori感染炎癥和免疫損傷相關(guān)致病因子；

3)細(xì)胞毒素及相關(guān)蛋白、脂多糖、溶血素等。如H.pylori產(chǎn)生的空泡細(xì)胞毒素對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞有直接毒性作用，使得胃黏膜和胃黏膜上皮修復(fù)均受到損傷；脂多糖和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白則可刺激胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，參與炎癥反應(yīng)；此外，脂多糖的內(nèi)毒素特性可以使得H.pylori逃避宿主的攻擊；溶血素的細(xì)胞毒性介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，損害胃粘膜屏障，這些是與損傷胃黏膜有關(guān)的致病因子；

4）熱休克蛋白。H.pylori陽性患者胃黏膜上皮細(xì)胞能表達(dá)熱休克蛋白，同時(shí)有胃粘膜上皮內(nèi)y/ST細(xì)胞増多，推測yST細(xì)胞與自身熱休克蛋白有交叉反應(yīng)，二者共同引起胃組織的炎性損傷。

1.3 H.pylori的分型

H.pylori目前有兩種分型，包括Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型主要是指產(chǎn)生細(xì)胞毒素的H. pylori菌株，Ⅰ型H. pylori菌株主要產(chǎn)生包括空泡細(xì)胞毒素（VacA）和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA）在內(nèi)的毒素；Ⅱ型則是不產(chǎn)生細(xì)胞毒素H. pylori菌株。H. pylori的分型、環(huán)境因素、宿主遺傳背景等方面相關(guān)可能會(huì)影響感染者的臨床癥狀[6]：Ⅰ型H. pylori菌株對(duì)胃腸疾病有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，如誘導(dǎo)萎縮性胃炎、消化性潰瘍，毒力較強(qiáng)；Ⅱ型菌株一般認(rèn)為只會(huì)引起慢性淺表性胃炎，毒力較弱。

H.pylori分型對(duì)上消化系統(tǒng)疾病的診斷、治療方案以及預(yù)后判斷具有重要的意義。臨床上可以應(yīng)用免疫印跡法或者基因分型技術(shù)對(duì)H.pylori分型進(jìn)行判斷，將H.pylori分型和上消化道疾病亞分類建立聯(lián)系，是分類研究上消化系統(tǒng)疾病的新嘗試，為臨床開展H.pylori“選擇性根治”提供有力依據(jù)。感染Ⅰ型H.pylori菌株的患者目前主張根除治療，感染Ⅱ型H.pylori菌株的患者假若臨床癥狀無或者輕微則可暫不行抗H.pylori治療，轉(zhuǎn)而實(shí)行實(shí)時(shí)監(jiān)測?？梢?，對(duì)感染后的H.pylori進(jìn)行分型檢測，有助于對(duì)H.pylori引發(fā)的相關(guān)疾病的精確診斷，指導(dǎo)治療，準(zhǔn)確的判斷預(yù)后。

2 H.pylori與消化系統(tǒng)疾病

H.pylori與消化系統(tǒng)疾病的研究逐漸增多?，F(xiàn)已確認(rèn)與H.pylori感染相關(guān)的消化系統(tǒng)疾病有四種，分別是：慢性胃炎、消化性潰瘍、胃MALT淋巴瘤和胃癌。其他如胃食管反流病、功能性消化不良等與H.pylori的有一定的相關(guān)性，但仍需要尋找更多的循證醫(yī)學(xué)支持。

2.1 H. pylori與慢性胃炎

H.pylori感染后發(fā)生的胃炎稱為幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎（HAG）。慢性胃炎有多種分類方法，其中根據(jù)粘膜是否有萎縮慢性胃炎可分為慢性萎縮性胃炎和非萎縮性胃炎。慢性胃炎的臨床表現(xiàn)主要為上腹脹、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹部疼痛不適等，也可無明顯癥狀，病程較為緩慢，三餐不按時(shí)或者情緒比較緊張時(shí)容易引起反復(fù)發(fā)作。癥狀的有無和嚴(yán)重程度與胃鏡下的表現(xiàn)、中性粒細(xì)胞的病理組織分級(jí)無顯著相關(guān)性。

H.pylori感染的非萎縮性胃炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1)H.pylori現(xiàn)癥感染：①非侵入性方法：13C或者14C呼氣試驗(yàn)陽性、血清H.pylori抗體陽性或者糞便H.pylori抗原陽性，符合以上任何一者即可判斷為H.pylori現(xiàn)癥感染；②侵入性檢測方法：具備組織切片染色陽性、胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)陽性、H.pylori培養(yǎng)陽性任何一項(xiàng)條件即可判斷為H.pylori現(xiàn)癥感染。值得一提的是血清H.pylori抗體陽性提示的是曾經(jīng)感染，從未治療者可視為現(xiàn)癥感染；組織切片染色、胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)、"C或"C—UBT方法結(jié)果準(zhǔn)確性高，且操作起來較方便，檢測應(yīng)以以上方法為主；

2)胃鏡檢查和胃黏膜病理組織未見胃粘膜萎縮，病理組織學(xué)未見胃粘膜上皮細(xì)胞腸化或者有不典型增生的改變；

3)診斷內(nèi)容應(yīng)該包含分布范圍：胃竇炎、胃體炎或者全胃炎。

2.2 H. pylori與消化性潰瘍

消化性潰瘍通常是指發(fā)生在胃腸道的潰瘍，通知指發(fā)生于胃或十二指腸的慢性潰瘍，廣醫(yī)的消化性潰瘍也包括發(fā)生在食管下端、胃腸吻合術(shù)后的吻合口及其附近腸襻和含有異位胃黏膜的meckel憩室的潰瘍。消化性潰瘍的損害因素通常與胃酸、胃蛋白酶，H.pylori感染，非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素等藥物因素，其他如酒精、膽鹽等因素有關(guān)。有研究顯示，男性、吸煙、喝酒、個(gè)人衛(wèi)生不良、暴飲暴食、喜辛辣食物等為消化性潰瘍合并H.pylori感染的危險(xiǎn)因素[10]。在消化性潰瘍多種致病因素中，H.pylori感染是不可忽視的一環(huán)。十二指腸潰瘍90%左右的患者有H.pylori感染[11]，胃潰瘍患者H.pylori檢出率在80%左右。

2.3 H. pylori與胃癌

最早由日本胃癌研究會(huì)在1962年正式提出早期胃癌的概念，對(duì)于胃癌早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療、胃癌的二級(jí)預(yù)防具有重要意義，使胃癌患者能夠?qū)崿F(xiàn)臨床治愈、獲得長期存活成為可能。電子胃鏡及病理檢查是早癌最可靠的診斷方法，但屬于有創(chuàng)性操作、且費(fèi)用較高的局限性，患者依從性不高，不適用于大規(guī)模的普查，不利于提高早癌的早發(fā)現(xiàn)、早治療。因此，精確、臨床價(jià)值高的生物指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)對(duì)于提高早期胃癌的診斷率尤為急迫。

胃癌在中國癌癥死亡最常見原因中位居第二。H.pylori感染是胃炎最主要的病因，90%以上的胃癌被認(rèn)為是胃黏膜長期炎癥的終末結(jié)果。持續(xù)的H.pylori感染會(huì)誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生萎縮、胃粘膜上皮細(xì)胞向腸上皮細(xì)胞化生甚至是產(chǎn)生不典型增生，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生，這個(gè)被公認(rèn)的胃癌自然發(fā)生史為胃癌的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防策略提供了合理依據(jù)。在2008年起草并制定的《胃癌預(yù)防亞太地區(qū)共識(shí)指南》中，明確指出H.pylori感染與胃癌之間有肯定因果關(guān)系。流行病學(xué)調(diào)查顯示，胃癌發(fā)病率與H.pylori感染率呈顯著正相關(guān)；胃癌低發(fā)區(qū)H.pylori感染率低于胃癌高發(fā)區(qū)H.pylori感染率，胃癌高死亡率地區(qū)的H.pylori感染率明顯高于胃癌低死亡率地區(qū)H.pylori感染率。國外研究指出H.pylori感染患者發(fā)生胃癌的幾率是未感染H.pylori者的10倍。臨床研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染可促進(jìn)消化道疾病加重導(dǎo)致癌癥發(fā)生。汪萍波[19]研究結(jié)果顯示H.pylori感染率與胃癌的發(fā)生率有明顯的相關(guān)性。

2.4 H. pylori與胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤（MALT）

胃黏膜相關(guān)組織淋巴瘤（MALT）是起源于胃黏膜相關(guān)淋巴組織B細(xì)胞的淋巴瘤。90%甚至90%以上的MALT 患者被證實(shí)有H.pylori感染。感染H.pylori后的胃粘膜被不斷刺激，久而久之胃組織就會(huì)出現(xiàn) MALT 特性樣的淋巴組織增生。劉國祥等[22]研究發(fā)現(xiàn)17例原發(fā)性胃惡性淋巴瘤患者進(jìn)行H.pylori感染率檢測，胃MALT 淋巴瘤與H.pylori感染具有顯著相關(guān)性。以上種種研究均提示H.pylori感染是胃MALT 淋巴瘤的重要病因。2012年在江西召開的“第四次全國HP感染處理共識(shí)會(huì)”上，專家達(dá)成共識(shí)建議針對(duì)H.pylori陽性低級(jí)別MALT淋巴瘤，根除H.pylori應(yīng)作為一線治療。

H.pylori導(dǎo)致胃MALT發(fā)生的可能機(jī)制：H.pylori感染并定植在胃粘膜以后，H.pylori的毒素和菌體產(chǎn)物刺激胃黏膜T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞產(chǎn)生TNF、IL-2、IL-4等細(xì)胞因子，細(xì)胞因子又能刺激B細(xì)胞增殖，形成淋巴濾泡，淋巴濾泡在清除H.pylori的也刺激胃黏膜組織中的細(xì)胞因子，如此循環(huán)往復(fù)，最終使得淋巴濾泡形成淋巴瘤。

2.5 H. pylori與反流性食管炎（RE）

H.pylori與反流性食管炎（RE）的關(guān)系尚存在爭議，是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)。RE是胃食管反流?。℅ERD）中的主要類型，是因?yàn)槲甘彻軆?nèi)容物反流至食管，胃內(nèi)容物中的胃酸、胃蛋白酶原等物質(zhì)導(dǎo)致食管炎性病變，臨床表現(xiàn)以燒心、反酸、不典型胸痛等食管刺激癥為主，同時(shí)對(duì)RE患者的睡眠狀況有較大的影響，使得患者的生活質(zhì)量下降。吸煙、環(huán)境污染、高脂飲食等因素目前認(rèn)為RE的發(fā)病有關(guān)。RE患者多存在賁門括約肌（LES）的松弛，食管抗反流屏障和防御能力的減弱，食管廓清能力的下降，所以胃內(nèi)容物能夠通過賁門反流至食管，胃內(nèi)容物中的尤其是胃酸、胃蛋白酶等對(duì)食管黏膜造成損傷，少量激活的胃蛋白酶即可破壞食管黏膜結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引起炎性反應(yīng)，促進(jìn)RE的發(fā)生發(fā)展。較健康人群和其他胃病患者相比，RE組的H.pylori抗體陽性率顯著降低，且C/D級(jí)RE患者的H.pylori抗體陽性率顯著低于A/B級(jí)RE患者。Rokkas T等研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染者根除H.pylori后RE的發(fā)病率增加，與Wu等的研究結(jié)果一致。Meta分析表明根除H.pylori治療與 GERD癥狀、嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性。

2.6 H. pylori與功能性消化不良(FD)

功能性消化不良（FD）的發(fā)病率近年來有上升趨勢(shì)，它造成影響患者的生活質(zhì)量和高昂的醫(yī)療費(fèi)用支出的社會(huì)負(fù)擔(dān)。H.pylori感染作為是否能作為FD發(fā)病的相關(guān)因素仍需更多的循證醫(yī)學(xué)資料支持，H.pylori感染在FD的病因及發(fā)病機(jī)制中的作用仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí)。FD患者中40%左右的H.pylori檢測陽性。H.pylori陽性的FD患者其胃黏膜中感覺神經(jīng)肽，如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽，相對(duì)于正常人顯著升高；而FD患者對(duì)容量擴(kuò)張的感覺閾值顯著低于正常人。在最新發(fā)表的《第四次全國HP感染處理共識(shí)報(bào)告》中指出，H.pylori根除后患者生活質(zhì)量得到顯著提高，有消化不良表現(xiàn)的慢性胃炎同時(shí)伴H.pylori感染者支持根除H.pylori治療。