慢乙肝患者經(jīng)聚乙二醇干擾素治療前后細胞因子變化的研究現(xiàn)狀

朱艷芳，魯曉擘）

（新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

在HBV治療過程中，應(yīng)對可能的患者實現(xiàn)臨床治愈[1]，即抗病毒停止后病毒學應(yīng)答得以持續(xù)、HBsAg消失、伴或不伴有HBsAb產(chǎn)生，且ALT恢復(fù)正常和肝臟組織學得以改善。目前臨床上可選擇的抗病毒方案是核苷類藥物及干擾素（IFN）。周云[2]證實標準療程的干擾素治療，實現(xiàn)停藥后持續(xù)性病毒學應(yīng)答率較高。很多指南已將干擾素作為治療CHB患者的一線藥物推薦Satoru H[3]。Isogawa M[4]表明肝細胞的受損與乙肝病毒沒有直接聯(lián)系，它可能是由細胞介導的免疫反應(yīng)引起的。安寶燕[5]指出干擾素具有調(diào)控免疫的效應(yīng)，抗病毒的同時增強機體免疫功能。Park Y[6]研究表明某些細胞因子在干擾素治療前后的變化或許可以作為預(yù)測療效的指標及反映CHB的應(yīng)答效應(yīng)。潘佳[7]指出因此尋找預(yù)測干擾素療效的因素與指標成為了治療過程中不可回避的話題，也是國內(nèi)外研究的熱點和難點。

當機體被HBV感染時，不同細胞因子作用于CD4+T細胞，分化為Th1、Th2、Th17及Treg，進而平衡細胞因子網(wǎng)絡(luò)。一些研究顯示慢性乙型肝炎患者Th1類細胞因子水平低于健康人，Th2類細胞因子水平高于健康人，這一觀點在You CR[8]的研究中得到驗證。

1 Treg/Th17

闞延婷[9]發(fā)現(xiàn)：與健康對照組相比CHB患者的Th17、Treg是升高的，但Treg/Th17降低，可見CHB患者體內(nèi)Treg/Th17也是不平衡的。Macdonald RL[10]等也認為Treg/Th17失衡是Treg升高，其升高使細胞免疫功能對HBV的清除能力減弱，使機體處于免疫耐受階段。

2 Th1/Th2

Th1引起細胞免疫應(yīng)答（抗病毒免疫），它主要分泌IFN-γ、TNF-α、MCP-1等細胞因子；Th2則介導體液免疫應(yīng)答,抑制細胞免疫，它主要分泌IL-1β、IL-6、IL-10等細胞因子。Zhang JY[11]表明慢性乙肝發(fā)生的重要機制，可能是患者機體內(nèi)Th1細胞免疫應(yīng)答低下而Th2細胞免疫應(yīng)答亢進。曹振環(huán)[12]指出HBV的清除主要依賴細胞免疫，只有機體細胞免疫為主，體液免疫為輔，才利于乙肝病毒的清除，如此便需要升高Th1型細胞因子水平，降低Th2型細胞因子水平。Zhang Y[13]認為干擾素其強大的免疫調(diào)節(jié)作用可以調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞因子的表達水平，使Th1/Th2處于適宜應(yīng)答，進而最終清除病毒。

2.1 IFN-γ

IFN-γ主要由Th1細胞產(chǎn)生，IFN-γ能夠激活趨化因子受體，具有廣譜抗病毒作用。余佳平[14]表示經(jīng)過抗病毒治療后，CHB患者的血清IFN-γ表達水平都高于健康人。李文莉[15]發(fā)現(xiàn)慢乙肝經(jīng)干擾素治療24周后早期應(yīng)答組和無應(yīng)答組IFN-γ水平均升高。

2.2 IL-1β

IL-1β主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，能誘導肝臟急性期蛋白合成，引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。許文龍[16]表明CHB患者血清中IL-1β含量高于正常對照組。Wing K等[17]認為IL-1β水平在乙型肝炎肝硬化患者尤其是失代償期患者體內(nèi)明顯增高，HBV慢性感染的越重，IL-1β升高越明顯。

2.3 IL-6

IL-6主要由Th2細胞產(chǎn)生，能誘導肝細胞合成急性期蛋白及參與炎癥反應(yīng)。在HBV感染后，IL-6分泌增加，且促炎效應(yīng)為主。但也與一些研究報告相悖，Xing T[18]研究表明正常人體內(nèi)的IL-6較CHB患者高。

2.4 IFN-α、TNF-α、IL-8

TNF-α主要由活化的單核一巨噬細胞產(chǎn)生，誘導肝細胞急性期蛋白合成，是重要的炎癥因子。IL-8是趨化性細胞因子家族成員，在清除體內(nèi)感染病毒中起著重要作用，胡蓉[19]研究提示CHB患者經(jīng)干擾素治療后,TNF-α均較前減低。畢惠娟等[20]研究發(fā)現(xiàn)IL-8水平在干擾素治療過程中明顯下降。胡旭東等[21]表明IFN治療CHB患者后，TNF-α表達水平與肝組織炎性程度均明顯下降。

2.5 MCP-1

MCP-1主要來自單核/巨噬細胞，具有免疫作用，可以引起組織細胞損傷。Floris-Moore M[22]研究顯示在HCV和HIV等感染中MCP-1是升高的，但CHB患者的MCP-1的表達情況及其是否參與慢性乙肝的致病機制國內(nèi)外報道較少。樊耀昕等[23]通過檢測MCP-1在ALT＜2倍正常上限的CHB者中的表達水平后，認為其MCP-1的表達高于健康對照組，且有統(tǒng)計學意義。

2.6 IL-10

陳小華[24]認為IL-10主要由Th2細胞產(chǎn)生，它能抑制Th1型細胞分泌細胞因子，抑制Th1的細胞免疫功能，進而使Th2細胞高表達，誘導機體對HBV免疫耐受，阻礙機體對H B V的清除。許文龍[14]等研究發(fā)現(xiàn)CHB患者血清中IL-10含量高于正常對照組,即Th2類細胞功能增強。

2.7 IL-12P70

Goriely S[25]指出IL-12P70是由DC活化后產(chǎn)生，它可促進Th0細胞向Thl細胞分化，并促進Th1發(fā)揮作用，這一觀點得到岳茂興等[26]的認可。洪良慶等[27]發(fā)現(xiàn)當IL-12P70濃度上升時.可以引發(fā)Th1/Th2失去平衡，并使Thl型細胞因子生成增加.從而加速腎移植患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。

2.8 IL-17A

Chiricozzi A等[28]解 釋：IL-17A由Th17分 泌，Th17細 胞 在宿主防御和感染性疾病的發(fā)病過程中，它分泌的細胞因子發(fā)揮了一定作用。Yang B等[29]表明IL-17A在促進慢性HBV感染時與其他細胞因子相互作用。

2.9 IL-18

IL-18是一種Th1相關(guān)性細胞因子,具有免疫調(diào)節(jié)等作用，促進Th2型優(yōu)勢表達向Th1型優(yōu)勢表達轉(zhuǎn)換。孫長宇等發(fā)現(xiàn)IL-18可增強CHB患者Th1類因子的優(yōu)勢表達,促進Th0向Th1轉(zhuǎn)化。李允亮[31]表示慢乙肝患者在干擾素治療前、治療8周后IL-18水平均顯著高于健康人組,治療24周顯著低于治療8周，均具有統(tǒng)計學意義。

2.10 IL-23

IL-23主要由樹突狀細胞和巨噬細胞分泌，它是促炎性細胞因子，由IL-12p40和IL-23p19亞基組成Huang Z[32]。丁潔等[33]發(fā)現(xiàn)IL-23在正常肝臟細胞處于低表達，但CHB患者的IL-23水平明顯升高。申紅玉等[34]認為抗病毒治療24周后IL-23的表達量降低。

2.11 IL-33

Sattlers等[35]指出IL-33是多效應(yīng)細胞因子，能多方面地調(diào)節(jié)機體的免疫應(yīng)答。王敬先等[36]發(fā)現(xiàn)CHB患者的IL-33水平明顯高于對照者，VolarevicV[37]表示ALT水平異常的CHB患者的IL-33的表達明顯高于ALT正常的CHB患者，故通過檢測CHB患者的IL-33可以了解患者免疫狀態(tài)，并為患者的臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

3 總結(jié)和展望

陳新月等[38]強調(diào)在CHB患者在進行抗病毒治療時不僅要考慮不同個體對治療的耐受性、安全性、經(jīng)濟承受能力，更要因地制宜地為患者制定合適的治療方案，當干擾素治療效果不太滿意或可能臨床治愈的概率極低時，要適時暫停或者中止干擾素，杜絕無效治療，實現(xiàn)藥物經(jīng)濟學上的效益最大化。綜上所述，早期測定血清IFN-1β、TNF-α等細胞因子水平，可預(yù)測抗病毒療效，并根據(jù)患者免疫狀況選擇合適的時機對機體免疫應(yīng)答進行干預(yù)，盡可能在短的時間內(nèi)實現(xiàn)較高的臨床治愈率。