胰腺癌預(yù)后因素的研究進展

衡陽，林海

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺外科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常見的類型，與PDAC相關(guān)的低生存率主要反映了以下事實：腫瘤進展迅速，幾乎沒有特定癥狀，因此在大多數(shù)患者中診斷處于晚期，只有10-15%的患者有根治性手術(shù)的機會[1]，包括胰十二指腸切除術(shù)，胰體尾切除術(shù)，以及擴大淋巴結(jié)清掃等。盡管伴隨手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，圍手術(shù)期的死亡率大幅下降，但是患者的遠(yuǎn)期生存期沒有一個顯著的突破。在過去的30年中，死亡率與發(fā)病率緊密匹配，導(dǎo)致死亡率的比率為0.98[2]。因此，迫切需要尋找胰腺癌的預(yù)后因素，促進腫瘤的風(fēng)險預(yù)測及早期診斷。同時，對不良預(yù)后因素的正確定義有助于我們臨床指導(dǎo)胰腺癌患者的治療。本文章綜述了近年來胰腺癌相關(guān)預(yù)后因素的研究進展。

1 外科因素

近幾十年來，胰腺癌患者術(shù)后的死亡率顯著改善，在大型醫(yī)療中心，死亡率不到5%[3]。影響胰腺癌患者預(yù)后的主要外科因素是腫瘤的大小及是否鄰近/遠(yuǎn)處的侵犯。在最新的AJCC第八版分期系統(tǒng)中，將胰腺癌的T分期定義修改為腫瘤的大小，這使得各階段患者可以被更好的分層。腫瘤越大，其預(yù)后越差。

1.1 手術(shù)切緣

根治性手術(shù)切除仍然是目前唯一可治愈的手術(shù)方式，R1切除率在最近的文獻中已表明為20%，但是病理檢查的發(fā)展使得R1切除率高達(dá)80%。Memon[4]等報道了27例胰腺癌患者，R1切除患者有22例，R1切除術(shù)的中位生存期顯著低于R0切除術(shù)的患者。同時，有研究顯示，R1切除患者的中位生存期OS為21.5個月，而R0切除的OS為27.8個月，此外，多變量分析顯示，較多手術(shù)失血量和較大的腫瘤尺寸是R1切除的獨立預(yù)測因素，但是切緣狀態(tài)并不能獨立影響生存期。胰腺切除術(shù)后陽性切緣被認(rèn)為是不良的預(yù)后因素[5]，有人認(rèn)為R1切緣是更具侵犯性的預(yù)測指標(biāo)。另外，目前并沒有研究顯示這些切緣陽性的胰腺癌患者是否必須采取積極的治療方式。

1.2 淋巴結(jié)狀況和淋巴結(jié)比率

在胰十二指腸切除術(shù)患者的預(yù)后分類中，淋巴結(jié)比率（LNR）可能比淋巴結(jié)數(shù)目（LN）狀態(tài)更加有用。最近的研究表明，LNR可能也是胰腺癌的重要預(yù)后因素[6]。在AJCC第八版分期系統(tǒng)中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被細(xì)分為N1和N2，這使得淋巴結(jié)的狀態(tài)愈發(fā)重要，但是由于只計算淋巴結(jié)陽性的數(shù)目，這些陽性淋巴結(jié)可能并非同組，因此在手術(shù)切除的患者中可能發(fā)生階段性遷移。因此，LNR被提出作為新的預(yù)后因素，以防止“階段性遷移”現(xiàn)象。研究顯示，LNR是存活率最強的預(yù)測因子，評估LNR不僅對個體的預(yù)后預(yù)測有幫助，而且對肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后也有幫助。較高的LNR（＞0.2）與較差的生存率有關(guān)，危險比隨比例上升[7-8]。因此，與陽性淋巴結(jié)數(shù)目相比，LNR提供了更強大，更準(zhǔn)確的生存預(yù)測價值。

1.3 神經(jīng)和血管浸潤

胰腺癌易發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，包括血管和神經(jīng)的侵犯，其與胰腺癌喪失手術(shù)機會及不良預(yù)后有關(guān)。在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況下，是否血管侵犯是評估胰腺癌可切除性的一個重要因素。之前Chatterjee等[9]的研究已顯示，對于胰腺癌患者，神經(jīng)侵犯（PNI）和血管侵犯（BVI）是存活的重要預(yù)后指標(biāo)，是外科切除患者的重要不良因素。此外，新輔助治療的患者中，PNI和BVI與OS有關(guān)，有PNI的患者中位OS較無PNI的患者更差，無BVI的患者中位OS優(yōu)于BVI的患者，因此，PNI和BVI是重要的預(yù)后指標(biāo)。

1.4 腫瘤部位

既往有研究調(diào)查了胰腺癌患者中腫瘤位置的預(yù)后意義，但并沒有一個共識。Lee[10]的研究說明，高CEA水平與腫瘤位置顯著相關(guān)，腫瘤位置是OS的重要預(yù)后因素。在CEA水平升高的患者中，腫瘤主要位于胰體尾部。盡管在單變量分析中顯示是預(yù)后因素，但多變量分析無法顯示其具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，原發(fā)腫瘤的位置是一個獨立的危險因素，即和胰頭胰頸部的腫瘤相比，胰體尾部的腫瘤死亡風(fēng)險更高[11-12]。

1.5 操作因素

研究了術(shù)中出血量（OBL）對胰腺癌患者生存的影響。Nagai[13]等回顧性分析了271例患者，發(fā)現(xiàn)OS受OBL的影響很大。OBL＜1000，1000-2000，＞2000mL的中位生存期分別是26.0，15.3和8.3個月。此外，在多因素分析中，顯示OBL＞2000mL是獨立的危險因素。根據(jù)這項結(jié)果，作者認(rèn)為過多的OBL是生存的預(yù)后決定因素，可以用于對胰腺癌手術(shù)患者的預(yù)后風(fēng)險進行分層。

2 臨床因素

2.1 年齡

胰腺癌最常見于老年人口中，發(fā)病的中位年齡是71歲，并在在診斷出的患者中有75%是介于55歲至84歲之間的。研究已表明，胰腺癌是一種衰老相關(guān)的疾病，老年患者通常預(yù)后較差。研究顯示，隨著年齡的增長，胰腺癌術(shù)后的存活率和生存時間均在下降。在美國，按年齡調(diào)整的發(fā)病率為每百例中有12例，發(fā)展為胰腺癌的終身風(fēng)險為1.5%[14-15]。

2.2 吸煙

大量研究顯示，發(fā)現(xiàn)吸煙是胰腺癌最主要的特征和危險因素。吸煙者的相對風(fēng)險增加了1.74，每天吸煙的數(shù)量與進展為胰腺癌的風(fēng)險直接相關(guān)。有家族史且吸煙的人是那些不吸煙的人的兩倍風(fēng)險。吸煙患者在戒煙20年后的風(fēng)險可能回歸到基線水平[16-17]。

2.3 慢性胰腺炎。

慢性胰腺炎是胰腺的進行性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致胰腺纖維化、腺泡和胰島細(xì)胞的損失。據(jù)報告，大約 5%的慢性胰腺炎患者會發(fā)展成胰腺癌。與普通人群或?qū)φ战M人群相比，慢性胰腺炎患者患胰腺癌的風(fēng)險顯著增加13倍。慢性胰腺炎的發(fā)病率相對較低，風(fēng)險較大[18-19]。因此有專家提出，由于慢性胰腺炎病程較長，如果能找到針對慢性胰腺炎有效的檢測方法，慢性胰腺炎患者可能成為胰腺癌篩查的潛在目標(biāo)人群。

2.4 糖尿病

糖尿病（DM）通常在胰腺癌患者中被診斷出來，但是目前尚不清楚新發(fā)DM作為潛在胰腺癌的原因的意義。有研究調(diào)查了DM在胰腺癌中的預(yù)后意義，但是DM對存活率的影響尚無法證明[20]。另外有些患者在診斷胰腺癌前就存在糖尿病，但是之前未進行檢查，偶然在胰腺癌診斷時同時診斷為糖尿病，因此糖尿病診斷不準(zhǔn)確。此外糖尿病患者降糖方案的不確定性也有影響。糖尿病對胰腺癌預(yù)后的影響,研究者們并不能達(dá)成共識。目前認(rèn)為糖尿病并非胰腺癌預(yù)后的獨立影響因素。

2.5 營養(yǎng)狀況

惡病質(zhì)是胰腺癌的已知特征，在診斷時發(fā)現(xiàn)80%的患者惡病質(zhì)，并且有20%的患者是死于營養(yǎng)不良或惡病質(zhì)。因此，診斷時的體重指數(shù)（BMI）不能準(zhǔn)確代表患者長期暴露于肥胖。一些研究表明，高BMI與胰腺癌的發(fā)生和死亡風(fēng)險增加有關(guān)。另一方面，對胰腺癌患者的肥胖和生存率的研究頗有爭議。研究顯示，與BMI＜25的患者相比，BMI≥30的HR升高到1.3.但是，無法顯示OS和BMI之間的關(guān)系。同樣，最近的一項研究并不支持BMI與胰腺癌死亡風(fēng)險之間的關(guān)系。較高的BMI與診斷晚期階段有關(guān)。肥胖患者中有轉(zhuǎn)移性疾病的比例為72.5%，健康體重患者為59.4%，較高的基線BMI與存活率降低相關(guān)，HR為1.53[21-22]。

2.6 黃疸

術(shù)前黃疸與胰腺癌患者的不良生存有關(guān),是胰腺癌患者的獨立預(yù)后因素。有研究顯示，術(shù)前黃疸是胰腺癌不良預(yù)后的重要指標(biāo)。此外，還發(fā)現(xiàn)了黃疸與淋巴結(jié)狀態(tài)之間的關(guān)系，接受術(shù)前支架置入的黃疸患者具有生存優(yōu)勢[23]。對于黃疸對生存的影響機制尚不清楚，還需要進一步的研究以確定這種作用的確切機制。

2.7 化療

早期PDAC單獨手術(shù)所致的低生存率已導(dǎo)致輔助化療成為切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療，以延長生存期?，F(xiàn)在，胰腺癌的化學(xué)治療越發(fā)重要，其主要目標(biāo)是控制疾病和改善生活質(zhì)量。在歐洲（基于吉西他濱的化療傾向于作為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療）和美國（基于氟尿嘧啶的化療傾向于作為標(biāo)準(zhǔn)輔助治療）的方法有所不同，而從隨機對照試驗的薈萃分析中都表現(xiàn)出了無病生存和總體存活的益處。并將5年生存率從僅手術(shù)的10%-15%提高到20%-25%。研究顯示，與僅接受支持治療的患者相比，化療是Ⅲ期患者OS的重要預(yù)后指標(biāo)。同樣，在Ⅳ期患者中，接受化療治療的患者的中位OS比僅接受支持治療的患者明顯更好（6.4 個月，3.1個月）。吉西他濱化療是晚期或不可切除胰腺癌患者中OS的獨立預(yù)后指標(biāo)[24-25]。

3 實驗室指標(biāo)

3.1 CA19-9

在胰腺癌中，CA19-9 是目前國家胰腺癌綜合指南推薦臨床使用的唯一生物標(biāo)志物，被認(rèn)為是臨床上最有用的標(biāo)志物血清糖類抗原。CA19-9是正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞合成的腫瘤相關(guān)抗原。CA19-9被認(rèn)為是胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)血清標(biāo)志物，因為它具有70%-90%的高靈敏度和90%左右的特異性。血清CA19-9水平是區(qū)分胰腺良惡性病變和監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)的有效腫瘤標(biāo)志物。先前的研究表明術(shù)前CA19-9水平可以預(yù)測胰腺癌的可切除性，其他研究報告說，術(shù)前CA19-9水平是接受CT的胰腺癌患者的重要預(yù)后因素。在最佳情況下，手術(shù)切除后1個月內(nèi)CA19-9恢復(fù)正常水平[26]。但是，CA19-9在大約10%的患者中不表達(dá)，因此在這些情況下并不顯示預(yù)后信息。出于未知原因，患有不表達(dá)CA19-9的腫瘤患者實際上生存率更佳。

在Humphris等人的一項研究中，在260例胰腺癌患者中，術(shù)后3 個月和輔助化療前的低CA19-9是獨立的預(yù)后因素（中位OS：25.6 個月vs 14.8 個月）。與CA19-9水平≤90 U/mL的患者相比，術(shù)后CA19-9水平＞ 90 U/mL的患者沒有從輔助化療中獲益（中位OS：26.0個月vs 16.7個月）。切除后6個月內(nèi)CA19-9正?；彩且粋€獨立的有利預(yù)后因素（中位OS：29.9個月vs 14.8個月），圍手術(shù)期正常CA19-9水平被認(rèn)為具有良好的預(yù)后。研究顯示升高的CA19-9水平（＞670U/mL）對OS有預(yù)后意義，而在多因素分析中CA19-9是OS的獨立預(yù)后因素。CA19-9水平高的患者的中位OS時間比CA19-9水平正常的患者的中位OS時間差（3.8 vs 5.0 mo），結(jié)果并不顯著，但多因素分析表明，它是OS的獨立預(yù)后指標(biāo)[27]。

3.2 其他腫瘤標(biāo)志物

癌胚抗原（CEA）是標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤標(biāo)志物，通常用于預(yù)測結(jié)直腸癌患者的治療反應(yīng)和預(yù)后。與CA19-9水平相反，尚未確定CEA對胰腺癌患者生存的影響，但CEA在預(yù)測胰腺癌中可能是有益的。研究報道，與正常水平（5.0個月）相比，高CEA水平的患者中位生存期為2.0個月，這種差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，在多變量分析中不能證明CEA水平是獨立的預(yù)后因素。也有研究顯示CEA水平正常的患者的OS中位時間明顯優(yōu)于CEA水平高的患者（16.3 個月vs10.2個月）。此外，在多變量分析中發(fā)現(xiàn)升高的CEA水平是獨立的預(yù)后因素[28]。

盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但要檢測CEA是否可作為胰腺癌的預(yù)后指標(biāo)，應(yīng)在所有胰腺癌所有階段的患者中進行評估。也已經(jīng)分析了各種腫瘤標(biāo)志物，例如CA125，CA15-3，CA72-4和CA242，但不能確定它們作為獨立預(yù)后指標(biāo)的重要性。

3.3 血液學(xué)指標(biāo)

血液學(xué)指標(biāo)因為無創(chuàng)、出現(xiàn)早而深受研究者青睞,然而目前多數(shù)生物標(biāo)志物對于胰腺癌預(yù)后判斷仍存在不確定性,所以發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定、特異的預(yù)后生物標(biāo)志物尤為重要。

血小板，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)，平均血小板體積以及各種血液細(xì)胞的比例已被證明是各種惡性腫瘤的有價值的預(yù)后因素，例如腎臟腫瘤，婦科腫瘤和結(jié)直腸腫瘤。術(shù)前血小板計數(shù)可預(yù)測胰腺癌切除術(shù)后的生存率。另一方面，也有人并不支持術(shù)前血小板計數(shù)是胰腺癌不良的預(yù)后因素。盡管關(guān)于血小板的結(jié)果相互矛盾，但是他們都認(rèn)為，白細(xì)胞（WBC）是胰腺癌患者OS的獨立預(yù)后因素。盡管較低的血紅蛋白水平與較差的OS有關(guān)，但是，多因素分析并無法證明其是一個獨立的危險因素[29]。

此外，還有研究評估了術(shù)前血小板與淋巴細(xì)胞比率（PLR）以及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）的預(yù)后價值。術(shù)前PLR是切除的胰腺癌患者的獨立危險因素。PLR≤150時患者的中位生存期為19.7個月，PLR在151-300時的中位生存期為13.7個月，＞300的患者中位生存期為5.8個月。同樣的患者中，NLR值＜5的患者與NLR值≥5的患者相比，中位生存期明顯更長。NLR升高是胰腺癌患者的獨立預(yù)后因素，此外，無法手術(shù)切除的患者中，改良的格拉斯哥評分僅在單因素分析中與不良預(yù)后相關(guān)[30]。因此使用NLR來預(yù)測腫瘤預(yù)后是可行的，可以考慮進行胰腺癌患者的個體風(fēng)險品評估。

3.4 生化指標(biāo)

先前的一些報道已經(jīng)研究了部分生化指標(biāo)，如白蛋白，乳酸脫氫酶（LDH），膽紅素，肌酐和血尿素氮（BUN），但是這些指標(biāo)對于預(yù)后的作用尚不確定。有人認(rèn)為，血清白蛋白和BUN水平是胰腺癌患者的獨立預(yù)后因素，而總膽紅素，直接膽紅素，轉(zhuǎn)氨酶，LDH，肌酐等則不是。但是LDH水平越高，患者預(yù)后越差。研究證明，高血清LDH水平與胰腺癌患者的腫瘤負(fù)荷顯著相關(guān)，并反映了腫瘤的生長和侵襲潛力?；€LDH，C反應(yīng)蛋白（CRP）和膽紅素是重要的預(yù)后因素。膽紅素和CRP具有獨立的預(yù)后價值。LDH和膽紅素可以提供胰腺癌的預(yù)后信息。

4 結(jié)論

盡管近年來的診療策略不斷進步，但是胰腺癌患者的總體預(yù)后在過去20年里并沒有一個顯著的改善。因此，如何尋找胰腺癌患者的預(yù)后因素極為重要。除了一些目前公認(rèn)的因素，如腫瘤分期，手術(shù)切緣，神經(jīng)浸潤和CA19-9等，最近還提出了一些新的預(yù)后指標(biāo)，如OBL，PBT，NLR等，顯示出了相當(dāng)?shù)念A(yù)后價值。如何正確定義胰腺癌患者的預(yù)后因素將有助于我們指導(dǎo)臨床治療，采取更優(yōu)的治療措施。因此，進一步的大型前瞻性研究對于我們研究胰腺癌的相關(guān)危險因素是極為必要的。此外，早期診斷和治療有助于提高胰腺癌的手術(shù)率和生存率，及早發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌患者或癌前病變患者，制定適當(dāng)?shù)闹委煼绞?，將有助于改善胰腺癌患者的預(yù)后。