中醫(yī)藥治療COPD氣道重塑研究進(jìn)展

肖振亞，余海濱

（河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州）

0 引言

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是嚴(yán)重危害人們健康的重大慢性疾病，具有患病率高、死亡率高、致殘率高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重等特點。慢性阻塞性肺疾病是一種常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆?；驓怏w導(dǎo)致的氣道和（或）肺泡異常引起的[1]，主要臨床癥狀為咳嗽、咯痰、喘息、胸悶和呼吸困難，其患病率高、死亡率高、致殘率高，病程長，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，已經(jīng)引起了醫(yī)學(xué)界和社會的極大關(guān)注和重視[2]?；谑澜缧l(wèi)生組織(WHO)所提供的數(shù)據(jù)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)將會成為死亡率第3位的疾病[3]。2015年全球疾病負(fù)擔(dān)報告（GBD2105）顯示，COPD位于腦血管疾病、缺血性心臟病之后居我國疾病死亡原因的第3位，所致死亡人數(shù)占總體死亡人數(shù)的9.7%。目前來說，慢阻肺的死亡率很高，成為前位死亡原因的疾病因素，故此加強(qiáng)對其研究具有重要意義[4]。

1 慢性阻塞性肺疾病是影響人類健康的重大慢性疾病，其復(fù)雜性導(dǎo)致治療效果較差

COPD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，患病率和病死率均居高不下。肺功能進(jìn)行性下降，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。病因尚不完全清楚，環(huán)境及自身因素作用影響較大。發(fā)病機(jī)制涉及較多，導(dǎo)致持續(xù)性氣流受到限制影響通氣功能的正常進(jìn)行。目前，對COPD的治療越來越重視，近年來國際上各個國家和醫(yī)療機(jī)構(gòu)組織對COPD的防治進(jìn)行了深入的研究，盡管在治療方法和藥物上有了一定的發(fā)展，但是并不能阻止患者肺功能的持續(xù)下降和疾病的持續(xù)進(jìn)展。近30年來COPD的患病率持續(xù)增高，致殘率和由此而引起的疾病負(fù)擔(dān)不斷上升，已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問題，受到了世界各國的廣泛重視。因此，提高COPD預(yù)防和治療的水平，加強(qiáng)對治療藥物的臨床與基礎(chǔ)研究，具有重要的實際意義和明顯的社會效益。

2 COPD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，氣道重塑是疾病持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵部分，是制約COPD臨床療效的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)之一

COPD的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不完全清楚，其發(fā)病原因與多種因素有關(guān)。COPD病因與慢性支氣管炎相似，可能是多種環(huán)境因素與機(jī)體自身因素長期相互作用的結(jié)果。其中引起COPD最主要的危險因素包括吸煙、空氣污染、職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)、感染因素、其他因素等,提高對COPD患者的治療效果，加強(qiáng)對其病因和發(fā)病機(jī)制的探討研究十分重要。通過深入研究COPD的病因及機(jī)制，找到對應(yīng)治療方法和手段。

COPD發(fā)病機(jī)制與炎癥機(jī)制、氣道黏液過度分泌機(jī)制、氧化/抗氧化失衡機(jī)制、蛋白酶/抗蛋白酶失衡機(jī)制、細(xì)胞凋亡/組織重構(gòu)等機(jī)制有關(guān)[5]。COPD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，氣道重塑則是COPD病程發(fā)展中氣流阻塞的病理生理基礎(chǔ)，多與氣道炎癥過程相伴隨[6]。氣道重塑是COPD持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵部分，慢阻肺作為慢性氣道炎癥性疾病，有害氣體或有害顆粒對氣道和肺組織導(dǎo)致的長期慢性炎癥及氣道重構(gòu)是其主要的病理特征。

目前普遍認(rèn)為，慢性氣道炎癥與氣道重塑反復(fù)發(fā)生并不斷進(jìn)展的損傷修復(fù)過程是導(dǎo)致慢阻肺患者持續(xù)氣流受限的主要原因之一。COPD氣道重塑包括上皮下基膜纖維化、上皮杯狀細(xì)胞增生、基底膜增厚、氣道壁增厚、細(xì)胞外基質(zhì)沉積以及氣道平滑肌細(xì)胞的增生和肥大等[7]。COPD的氣道改變不同于哮喘主要累及傳導(dǎo)氣道，COPD特征性的病理改變主要存在于中央氣道(氣管、支氣管以及直徑＞2mm的細(xì)支氣管)和外周氣道(直徑＜2mm的小支氣管和細(xì)支氣管)。COPD患者肺組織在小氣道區(qū)與肺泡區(qū)的基因表達(dá)模式并不相同，在氣道區(qū)主要是以修復(fù)基因表達(dá)為主，而在肺泡區(qū)則是以降解基因表達(dá)為主，兩者所處位置不同，基因表達(dá)模式也不一樣[8]。長期的不良刺激和(或)慢性炎癥導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)重塑、膠原含量不斷增加及瘢痕組織的形成，可引起COPD外周氣道黏膜上皮杯狀細(xì)胞增生，以后發(fā)生鱗狀化生，小氣道表現(xiàn)出包括細(xì)支氣管狹窄與閉塞，細(xì)支氣管扭曲以及肺泡附著處的消失現(xiàn)象，杯狀上皮化生、纖維化，鱗狀上皮化生，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等細(xì)胞的浸潤，平滑肌不斷增生、纖維化，色素沉著等病理改變[9]。

慢性阻塞性肺疾病氣道重塑的發(fā)生在小氣道部分(內(nèi)徑＜2mm)更為明顯[10]，小氣道重塑與呼吸性和膜性細(xì)支氣管壁中纖維組織、平滑肌的增加，炎性細(xì)胞的浸潤聯(lián)系緊密。細(xì)胞外基質(zhì)處于不斷代謝更新和降解重塑的動態(tài)平衡中，一旦這種平衡被打破，細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生沉積，便會引起組織纖維變性[11]。細(xì)胞外基質(zhì)的沉積主要是指膠原蛋白的沉積。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）主要包括膠原、彈力纖維、網(wǎng)狀纖維、粘多糖即蛋白質(zhì)復(fù)合物、膠樣無定形均勻物質(zhì)等。成纖維細(xì)胞是ECM成分主要來源細(xì)胞。膠原則是ECM中最豐富的組成成分，主要是I型和Ⅲ型膠原，膠原的存在對肺功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)十分重要[12]。ECM的合成是保護(hù)組織損傷的一個重要機(jī)制，但是過度的ECM合成則會影響氣道氣體交換，出現(xiàn)合成ECM過度就會加重氣道的纖維化。ECM的過度沉積稱為氣道ECM重塑，是構(gòu)成氣流阻塞的重要原因。氣道上皮細(xì)胞是接觸外界的首要結(jié)構(gòu)屏障，其中通過重要的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition,EMT）來參與氣道的重塑[13]。在COPD氣道重塑中，小氣道平滑肌細(xì)胞增生肥大，數(shù)目顯著增多，變化突出。由于氣道損傷、慢性炎癥和刺激因素，COPD 后期，小氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放生長因子，小氣道管壁增厚，成纖維細(xì)胞數(shù)量增加，氣道上皮化生，黏液腺增生以及氣道周圍Ⅰ，Ⅲ型膠原沉積，繼而影響到氣道平滑肌和間質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)纖維組織增生[14]，這些病理改變可能導(dǎo)致氣道壁厚度的增加，管腔狹窄[15-16]。氣道重塑是COPD持續(xù)進(jìn)展的重要機(jī)制，影響COPD的治療效果，所以在治療COPD過程中改善氣道重塑十分重要。

3 COPD現(xiàn)階段的治療方式眾多，中醫(yī)藥治療COPD氣道重塑效果十分顯著

COPD相當(dāng)于中醫(yī)的咳嗽、喘證、哮病等多種肺系疾病發(fā)展成的肺脹。中醫(yī)認(rèn)為肺脹的發(fā)生多因久病肺虛，痰濁潴留，肺不斂降，氣還肺間，肺氣脹滿，復(fù)感外邪誘使病情發(fā)作或加劇。肺病日久，子盜母氣，久病及腎，可致肺、脾、腎三臟虧虛[17]。肺脾腎三臟氣化功能的失調(diào)則導(dǎo)致痰濁水濕內(nèi)停，漸而成瘀，終至痰濁、血瘀、水飲錯雜為患。

穩(wěn)定期COPD多屬本虛標(biāo)實，以虛證為主，往往多兼雜血瘀和痰濕。急性加重期以實為主，穩(wěn)定期以虛為主[18]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)在治療COPD上具有較好的療效。中醫(yī)藥的作用機(jī)制研究較為廣泛，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的機(jī)制涉及提高免疫、降低炎癥損傷、改善血流動力學(xué)、降低肺動脈高壓等方面[19]。

西藥治療中，布地奈德、噻托溴銨、茶堿、沙美特羅氟替卡松等對氣道重塑有緩解控制作用。在中醫(yī)藥治療中顯示，玉屏風(fēng)散加味方可延緩COPD氣道重塑病變，其干預(yù)COPD氣道重塑的作用可能是通過調(diào)節(jié)氣道局部細(xì)胞因子基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)表達(dá)實現(xiàn)的，且以高劑量效果最為明顯[20]。在臨床療效觀察中清氣化痰丸加減能夠改善患者肺功能，有效的抑制患者炎性反應(yīng)、氣道重塑和血栓形成，可能是通過降低炎癥細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)/金屬蛋白酶組織抑制劑-2(TIMP-2)和血漿組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)/纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)動態(tài)平衡起作用[21]。在曹登瑞進(jìn)行的小青龍湯對COPD患者氣道炎癥及氣道重塑的影響實驗中得出小青龍湯可以有效降低誘導(dǎo)痰細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例和MMP-9水平。COPD患者接受小青龍湯治療后可以改善氣道炎癥,并有望減輕氣道重塑的癥狀[22]。張培琴等在實驗觀察參芪補(bǔ)肺湯對慢性阻塞性肺疾病肺氣虛證大鼠肺細(xì)胞外基膠原和纖維連接蛋白(FN)的影響中驗證了與模型組比較，參高組、參中組肺組織單位面積內(nèi)膠原纖維面積和積分吸光度顯著減少(P＜0.05)；支氣管肺泡灌洗液（BALF）中纖維連接蛋白(FN)含量顯著減少(P＜0.01)。該實驗說明中藥可以減少肺組織中膠原蛋白和纖維連接蛋白(FN)的產(chǎn)生，減少膠原沉積，緩解改善氣道重塑[23]。劉麗[24]等人的動物實驗中表明川芎嗪能夠改善氣道壁重塑。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肺益腎方作用于香煙熏吸聯(lián)合細(xì)菌感染制作的COPD模型大鼠，能夠改善支氣管壁增厚、抑制小氣道狹窄和減輕肺泡增厚與肺泡破裂等病理損傷[25]。

上述各種實驗和臨床治療對比表明中醫(yī)藥治療COPD效果十分顯著，已經(jīng)成為治療COPD的重要部分。中醫(yī)藥治療COPD方式和途徑眾多，對COPD持續(xù)進(jìn)展的重要過程氣道重塑的治療干預(yù)能夠有效緩解和治療COPD，改善氣道重塑成為治療COPD的重要部分。

4 展望

氣道重塑是COPD的重要進(jìn)程，是COPD持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵部分。緩解氣道重塑有助于治療COPD，隨著中醫(yī)藥對COPD氣道重塑的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)了眾多的治療手段和途徑方法。相對于西藥的單一性和副作用，中醫(yī)藥的治療更具用未來性，加強(qiáng)中醫(yī)藥對COPD氣道重塑的治療研究，可能會為防治COPD提供新的思路，同時為臨床治療COPD提供新的理論依據(jù)和方法。