沙塵暴顆粒物致缺血性心臟病的機制研究

馬玉貞

（甘肅省臨夏州康樂縣人民醫(yī)院 內(nèi)一科，甘肅 ）

0 引言

沙塵暴是指強風把地面大量沙塵物質(zhì)吹起并卷入空中，使空氣特別混濁，水平能見度小于 1千米的嚴重風沙天氣現(xiàn)象。沙塵暴顆粒物(particulate matter,PM)按空氣動力學直徑分為粗顆粒物PM10（≤10um）、細顆粒物PM2.5（≤2.5um）、超細顆粒物UFP（≤0.1um）[1]。PM中含有各種有毒化學物質(zhì)、病菌等，因其直徑很小可穿透血氣屏障進入血液循環(huán)系統(tǒng)，因此目前大氣顆粒物污染不僅與呼吸系統(tǒng)疾病有關，而且還與心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關[2]。但以往研究主要集中于沙塵暴顆粒物對呼吸系統(tǒng)的危害，對心血管系統(tǒng)的危害及其機理關注較少。

1 PM與心血管系統(tǒng)

PM主要通過直接和間接兩種方式作用于心血管系統(tǒng)，包括直接進入血管、沉積在肺泡和自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能失調(diào)（后二者通過間接作用）[2]。同時，有研究顯示PM可增加心血管發(fā)病率和死亡率的風險[3]。并且急性和短期暴露于PM2.5可能會增加心血管疾病就診率及誘發(fā)心血管疾病的死亡[4]。且PM2.5暴露濃度每升高10ug/m3，急性缺血性冠狀動脈事件（不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死）的風險增加4.5%[5]。文獻報道累積PM2.5暴露對鋁冶煉廠和制造工人缺血性心臟病的發(fā)生風險更高[6]。而長期暴露于PM2.5心血管疾病死亡率為11%，非惡性呼吸系統(tǒng)疾病死亡率為為3%[7]。研究也提出PM2.5、PM10每升高10ug/m3，循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡的超額危險度分別為0.78%、0.36%，且在溫暖季節(jié)（4月至9月）時PM對循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡率的影響要遠大于寒冷季節(jié)（10月至3月），兩季節(jié)循環(huán)系統(tǒng)疾病死亡率比較有統(tǒng)計學差異[5]?？梢奝M對心血管系統(tǒng)有重要影響，需引起關注。

2 PM致病機制研究

2.1 PM致動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化作為心血管疾病的基礎病變， PM2.5可促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。從而對心血管疾病產(chǎn)生一定的影響。越來越多的動物實驗已證實上述結(jié)果。在載脂蛋白E(ApoE)基因敲除的小鼠模型中，長期暴露于低濃度PM2.5可產(chǎn)生增強動脈粥樣硬化的效應[8]。而使用高膽固醇血癥的兔模型和敲除ApoE基因的小鼠模型已經(jīng)表明PM暴露促進動脈粥樣硬化，并且顆粒越小，促動脈粥樣硬化的效應越大[9]。除此之外，研究表明 PM2.5暴露與動脈粥樣硬化之間具有相關關系，通過測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度發(fā)現(xiàn)PM2.5和亞臨床動脈粥樣硬化之間具有正相關關系[10]。對4238名平均年齡60歲的參與者進行研究發(fā)現(xiàn)，胸主動脈鈣化與大氣PM2.5質(zhì)量濃度呈正相關，即PM2.5每增加2.4μg/m3，胸主動脈鈣化增加18.1%[11]。因此可知PM致動脈粥樣硬化是通過多途徑共同作用產(chǎn)生的結(jié)果。

2.2 PM致氧化應激及炎癥反應

PM暴露后，體內(nèi)活性氧（ROS）和細胞因子水平升高，促進氧化應激及炎癥反應的發(fā)生。研究結(jié)果表明，UFP通過激活c-jun氨基末端轉(zhuǎn)移酶（JNK）信號通路，誘導血管內(nèi)皮細胞氧化應激的發(fā)生和應激反應基因的表達[12]。同時，PM可誘導絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路的激活，引起巨噬細胞內(nèi)白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平升高，促進炎癥反應的發(fā)生[13]。而暴露于濃縮環(huán)境顆粒物（CAPs）的小鼠，其體內(nèi)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、TNFα、白介素-5（IL-5）、IL-6、白介素-10（IL-10）、白介素-13（IL-13）、巨噬細胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）和血小板衍生生長因子-bb（PDGF-bb）等炎性細胞因子都有一定程度升高[14]。而炎性細胞因子TNF-α可直接刺激核因子-κB（NF-κB）和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）激活，從而產(chǎn)生與動脈粥樣硬化相關的炎癥反應[15]。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，長期暴露于低濃度PM2.5可使血管炎癥的效應得到加強[8]。PM誘導全身促氧化和促炎癥作用的能力在很大程度上可通過核因子E2相關因子2（Nrf2）和芳香烴受體（AhR）進行調(diào)節(jié)[16]。C反應蛋白（CRP）作為炎癥反應的重要標志物，其升高提示炎癥反應的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于PM2.5與CRP水平升高有關[17]?？傊琍M介導的促氧化和促炎作用，涉及多種器官，不同細胞類型和分子介質(zhì)[18]。

2.3 PM致血管內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮損傷是心血管疾病的起始病變，很多因素都可導致血管內(nèi)皮損傷，PM也是其中之一。長期暴露于PM2.5可引起動脈內(nèi)皮功能下降[19]。誘導內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生[20]。也可激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase-3）引起血管內(nèi)皮細胞凋亡[21]。隨著PM2.5染毒濃度的增高，血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶（cNOS）活力逐漸降低而減少一氧化氮（NO）分泌，但誘導型一氧化氮合酶（iNOS）活力逐漸增高而增加NO分泌。最終引起急性應激反應，產(chǎn)生血管內(nèi)皮細胞的氧化損傷作用[22]。PM的不同組分對血管內(nèi)皮細胞會產(chǎn)生不同的損害，有機組分對血管內(nèi)皮細胞的毒性作用顯著高于全顆粒物和無機組分[23]。

2.4 PM對脂質(zhì)的影響

PM對脂質(zhì)的影響目前國內(nèi)外研究較少。研究結(jié)果表明，PM2.5可通過修飾高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL），產(chǎn)生HDL聚集、LDL氧化和載脂蛋白-B降解效應[24]。暴露于PM的健康志愿者，其體內(nèi)LDH水平下降[25]，HDL抗氧化和抗炎能力降低[26]。該發(fā)現(xiàn)可能作為解釋PM2.5暴露如何誘發(fā)心血管事件的潛在機制。

2.5 PM對血管舒縮功能的影響

血管舒縮功能障礙對心血管疾病也會產(chǎn)生一定影響，如冠狀動脈收縮可導致心肌血供不良，引起心臟缺血,主動脈強烈收縮可增加心臟后負荷，從而增加心肌耗氧量,都可致缺血性心臟病的發(fā)生和發(fā)展。在敲除ApoE基因的小鼠模型中，長期暴露于PM2.5可引起血管舒縮功能改變[8]，即可通過增加交感神經(jīng)張力[27]，也可通過血管緊張素I受體途徑引起血管收縮[28]，從而升高血壓。短暫暴露于PM2.5，HDL氧化指數(shù)的改變量（ΔHOI）與收縮壓呈顯著的正相關關系，可短暫升高收縮壓[26]。使血壓在PM暴露后4小時升高最大，而5小時后開始降低，7到8小時降至正常[29]。另有研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于PM2.5與高血壓呈正相關關系[30]。

2.6 PM引起凝血功能障礙致血栓形成

暴露于PM也可引起機體內(nèi)凝血系統(tǒng)異常，通過激活凝血系統(tǒng)使機體處于高凝狀態(tài)，從而引起血栓的形成。當PM10濃度增高時，可對內(nèi)源性凝血途徑產(chǎn)生較大的影響，促進血栓形成[31]。暴露于PM2.5和UFP的小鼠，可引起促凝血反應的發(fā)生[14]。健康志愿者暴露于PM可引起血中纖維蛋白原濃度增加[25]。纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，其增加促進凝血功能，最終導致血栓形成。

3 結(jié)語

綜上所述，PM通過多種方式、多種途徑對缺血性心臟病產(chǎn)生影響，雖然目前國內(nèi)外研究已取得了一定成果，但PM致缺血性心臟病的機制目前仍不清楚，并且大量研究都是按PM的顆粒大小及暴露濃度來進行分組實驗，但PM的來源及成分不同，對血管內(nèi)皮細胞的毒性作用不盡相同[32]。因此，此后的研究不僅要注重PM的濃度，更要重視PM的不同來源和組分差異對缺血性心臟病產(chǎn)生機制的影響。從PM的濃度、粒徑、來源、成分入手，研究某一地區(qū)PM引起人體心血管系統(tǒng)毒理學效應的濃度及主要成分，不僅有助于評價該地區(qū)PM污染嚴重程度，而且有助于為當?shù)卣贫ǔ鲚^為合適的對人體健康有損害的某種成分及PM濃度閾值，有利于人群對PM致缺血性心臟病的認識及對自我健康的保護。