兒童慢性腹瀉病因研究進展

譚明佳，詹學(xué)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶）

1 慢性腹瀉定義

腹瀉是由多病因、多因素引起的兒科常見疾病，大便含水量增加、排便頻率增加，伴有排便費力、排便緊迫或失禁是其關(guān)鍵癥狀[1]，結(jié)合重慶醫(yī)科大學(xué)既往資料顯示在慢性腹瀉兒童中，嬰幼兒占80.1%，為主要人群[2],由于嬰兒期大便形狀及頻率個體差異性較大，同時嬰幼兒無法準(zhǔn)確描述排便伴隨癥狀，因此需要更客觀的指標(biāo)評估腹瀉的發(fā)生，比如糞便重量或體積，目前多將糞便重量大于20g/kg/d定義為腹瀉[3]。從臨床應(yīng)用來看，腹瀉的存在可以通過大便模式的改變以及脫水水平和電解質(zhì)異常的嚴(yán)重程度來推斷。我國將病程超過2月的腹瀉病診斷為慢性腹瀉[4]，而國外則傾向于將病程大于2周作為慢性腹瀉與急性腹瀉的分界點，不同分類方法是否存在臨床意義還需進一步研究。

2 慢性腹瀉病因及分類

腹瀉病是兒科常見疾病，其中慢性腹瀉診斷及治療時間長、誤診率較高，不當(dāng)治療方案如抗生素濫用等可進一步加重病情，增加家庭及社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因此，對于慢性腹瀉患兒，除給予積極對癥治療外，明確病因、治療原發(fā)病是必要的。不同年齡患兒疾病譜可表現(xiàn)出遷徙性，臨床表現(xiàn)如大便性狀、次數(shù)、與飲食的關(guān)系、脫水及電解質(zhì)紊亂情況、營養(yǎng)情況等有一定區(qū)別。以下按不同作用機制將兒童慢性腹瀉病因分析如下。

2.1 感染

兒童處于生理性免疫功能低下期，易受病原菌侵犯，感染性腹瀉是兒童慢性腹瀉不可忽略的主要病因之一。臨床上細菌性感染以沙門菌屬31.15%、志賀菌屬24.59%、弧菌屬18.03%為主[5]，其余還有痢疾桿菌、大腸埃希菌等。其余病原菌包括輪狀病毒、巨細胞病毒、白色念珠菌、熱帶念珠菌等。寄生蟲感染包括藍氏賈第鞭毛蟲、類圓線蟲、溶組織阿米巴原蟲及血吸蟲病等[6]。若經(jīng)驗性給予抗感染治療效果不佳，應(yīng)警惕耐藥以及感染后菌群失調(diào)。另外治療過程中使用抗生素時間過長、或聯(lián)用抗生素會增加抗生素相關(guān)性腹瀉風(fēng)險，加重腹瀉程度及時間。導(dǎo)致AAD的抗生素主要有三類，其中美洛西林舒巴坦使用率最高，為18.4%，其次為美洛西林、頭孢哌酮舒巴坦和阿奇霉素，均為14.5%[7]。感染后腸粘膜修復(fù)不良可致酶的缺乏及代謝紊亂，乳糖不耐受是常見表現(xiàn)。

2.2 食物過敏及食物不耐受

嬰幼兒在接觸致敏飲食后，因食物過敏引起消化道黏膜破壞，可引起一系列過敏反應(yīng)，其中導(dǎo)致遷延性、慢性腹瀉的有食物蛋白誘導(dǎo)的腸病(food protein- induced enteropathy， FPIE)，食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征(food protein- induced enterocolitis syndrome，F(xiàn)PIES)，食物蛋白誘導(dǎo)的直腸結(jié)腸炎( food protein- induced proctocolitis， FPIP)，乳糜瀉、嗜酸細胞性胃腸炎( eosinophilic gastroenteritis， EG)[8]。在歐洲，花生是最常見的過敏原。在我國，最常見的過敏原是牛奶、雞蛋、大豆。麥膠過敏性腸炎又稱乳糜瀉。正常兒童亦可因飲食不節(jié)引起慢性腹瀉。腸道吸收功能有有限的，對于碳水化合物來說，當(dāng)食物的膳食淀粉高于20%超過小腸吸收限度時[9]，過多的碳水化合物會運動至結(jié)腸，并在細菌下產(chǎn)生短鏈脂肪酸（碳鏈長度小于6）[10]，刺激結(jié)腸運動及釋放5-HT等[11]，引起腸道水向腸腔輸送及增加電解質(zhì)的分泌。隨著生活水平的提高、飲食種類更加豐富，糖醇吸收不良所致慢性腹瀉日益引起人們的重視，山梨糖醇、甘露醇和木糖醇是無糖口香糖和糖果等物質(zhì)中吸收不良的非營養(yǎng)性甜味劑，過量攝入可能導(dǎo)致滲透性腹瀉。脂肪和油炸食品經(jīng)常與水樣腹瀉的發(fā)病機制有關(guān)。

2.3 營養(yǎng)不良

嬰幼兒處于生長發(fā)育關(guān)鍵期，容易發(fā)生營養(yǎng)不良。鋅劑作為體內(nèi)多種酶的輔基，鋅缺乏可引起腸粘膜細胞的代謝及功能障礙引起腹瀉。同時有研究表明維生素 A及其配體是上皮增生和分化的重要調(diào)節(jié)因子，可維持粘膜的完整性[12]。營養(yǎng)不良及鋅缺乏可影響紅細胞成熟功能及細胞膜上免疫分子的合成，以及對胸腺發(fā)育、免疫細胞成熟有不良影響， 導(dǎo)致免疫功能相對低下，增加感染的易感率[13]。各種病原微生物感染后導(dǎo)致黏膜損害、長期營養(yǎng)物質(zhì)吸收減少、引起黏膜上皮恢復(fù)延遲、免疫系統(tǒng)改變、導(dǎo)致機體防御機能減弱， 多種因素互相影響最后導(dǎo)致病情遷延不愈。在腹瀉患兒中特別是營養(yǎng)不良者，補充鋅及維生素A對改善預(yù)后是有益的[14]。

2.4 炎癥性腸病

炎癥性腸病是一組非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC）、克羅恩?。?Crohn’s disease，CD）和未定型結(jié)腸炎（indeterminate colitis， IC）。臨床研究顯示小于2歲發(fā)病的IBD一級親屬發(fā)病的比例為44%，而3～16歲發(fā)病的IBD則為19%[15]，提示兒童炎癥性腸病可能具有更多的遺傳背景。其中IL-10及IL-10受體缺陷是目前熱點研究方向[16]，另外其他原發(fā)性免疫缺陷病患兒亦可出現(xiàn)腸道炎癥的相應(yīng)癥狀，如慢性肉芽腫病、Wiskott-Aldrich綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)和X-連鎖多內(nèi)分泌腺病腸病伴免疫失調(diào)綜合征( immune dysregulation， polyendocrinopathy， enteropathy， Xlinked syndrome， IPEX)、普通變異性免疫缺陷( common variable immunodeficiency， CVIDs)等均可以表現(xiàn)為 IBD樣表型[17]。

2.5 先天性腸病

隨著基因檢測的進步，有一部分先天性腸病的病因得以明確。根據(jù)其作用節(jié)點及機制不同，可以大致表現(xiàn)為直接影響腸上皮的遺傳變異、以及通過影響免疫系統(tǒng)的變體，從而導(dǎo)致上皮功能損害的變異。如：（A）上皮轉(zhuǎn)運障礙：葡萄糖半乳糖吸收不良（GGM），影響鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SLC5A1；先天性氯化物腹瀉（CCD），影響Cl/HCO3-交換劑DRA（SLC26A3）；影響Na/H+交換的先天性失鈉腹瀉（CSD）。（B）上皮酶和代謝紊亂：SI，蔗糖酶-異麥芽糖酶缺乏癥；LCT，乳糖酶缺乏癥；DGAT1，二?；视娃D(zhuǎn)移酶1缺乏，影響載脂蛋白B（ApoB）的降低脂蛋白血癥，影響微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白（MTTP）的乳脂蛋白血癥和影響 SAR1 B的乳糜微粒潴留疾病。（C）上皮細胞運輸和極性的障礙：影響肌球蛋白5b（MYO5B）和突觸融合蛋白3（STX3）的MVID，影響EPCAM的簇生腸病。（D）腸內(nèi)分泌細胞的異常： PCSK1，前蛋白轉(zhuǎn)化酶激酶缺乏癥；NEUROG3，Neurogenin3缺乏癥。（E）免疫失調(diào)相關(guān)腸?。篨-連鎖凋亡抑制劑（XIAP）影響B(tài)IRC4，F(xiàn)OXP3，CTLA4，LRBA，影響T細胞和B細胞調(diào)節(jié)[3]。

2.6 內(nèi)分泌性與腫瘤相關(guān)性疾病

胃腸道屬于人內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，自分泌、管腔分泌、旁分泌、免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌之間的相互作用可能改變細胞旁通路，影響上皮細胞功能、腸平滑肌和血運情況導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。循環(huán)激素和旁分泌激素（胺和肽）可進一步控制分泌，吸收，屏障，運動和感覺機制，黏膜的特殊成分（包括腸內(nèi)分泌細胞，腸上皮細胞和免疫細胞）和微生物組與飲食中產(chǎn)生的其他腔內(nèi)內(nèi)容物以及可改變腸道功能的內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)相互作用。這些控制機制的整體通常被概括為腦腸軸[18]。5-HT對腸道分泌和結(jié)腸運輸?shù)挠绊懸言陬惏┚C合征中得到充分證實[19]，其他可能影響腸道分泌或吸收的其他生物肽還包括血管活性肽、前列腺素、胃泌素、P物質(zhì)[20]、生長抑素[21]、肽YY（PYY）[22]、神經(jīng)肽 Y（NPY）等，可通過刺激腸道運動、增加液體分泌等導(dǎo)致腹瀉。腫瘤性疾病主要有包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如神經(jīng)節(jié)瘤、肥大細胞瘤、嗜鉻細胞瘤等。

2.7 腸易激綜合征

腸易激綜合征（IBS）多發(fā)于學(xué)齡期兒童。 IBS與肥大細胞數(shù)量增加和對IBS患者粘膜活檢組織提取物（包括蛋白酶）傳入神經(jīng)的影響增加有關(guān)[23]。據(jù)報道，對一些IBS患兒腸粘膜活檢中發(fā)現(xiàn)，患者腸道粘膜中肥大細胞的浸潤增加，且有較高水平組胺或類胰蛋白酶。胰蛋白酶可能增加腸道通透性[24]，上清液中的絲氨酸蛋白酶活性可激活內(nèi)臟傳入通過蛋白酶激活受體，從而導(dǎo)致腹瀉。另外有研究發(fā)現(xiàn)IBS患兒血管活性腸多肽和嘌呤能受體的粘膜表達增加[25]，可能是引起腹瀉的環(huán)節(jié)之一。

2.8 腸結(jié)構(gòu)異常

在慢性腹瀉患兒中，先天性或繼發(fā)性的腸結(jié)構(gòu)異常也是不可忽略的。短腸綜合征多有明確手術(shù)史，殘余小腸長度[26]、回盲瓣是否保留[27]、腸內(nèi)營養(yǎng)引入時機、腸道代償功能情況[28]、腸道微生態(tài)環(huán)境[29]是腹瀉的程度及病程的決定性因素。小腸淋巴管擴張癥以蛋白丟失性腸病為主要表現(xiàn)，慢性腹瀉及低蛋白血癥是常見首發(fā)表現(xiàn)[30]，同時應(yīng)評估有無免疫性疾病、腫瘤性疾病、結(jié)核等原發(fā)病因。

兒童慢性腹瀉病因復(fù)雜，受多種機制影響。對于慢性腹瀉的患兒應(yīng)注重病史詢問，特別是飲食情況、感染史、大便形狀等。起病早、腹瀉程度重、營養(yǎng)不良的患兒，除給予常規(guī)對癥支持治療外，應(yīng)積極尋找原發(fā)病因；對疑似先天性腹瀉患兒，早期行基因檢查可盡早協(xié)助診斷，同時可考慮行內(nèi)鏡檢查及活檢評估腸絨毛、陷窩細胞、肥大細胞等情況。