類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療研究進(jìn)展

陳玉，徐霏，陳毅飛

（桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林）

0 引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種進(jìn)行性全身性炎癥性疾病，其中自身抗體主要以類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)和 抗 環(huán) 瓜 氨 酸 肽 抗 體（anti-citrullinated protein antibody, ACPA），主要定位于滑膜?？蓪?dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨的不可逆的、侵蝕性損傷[1-2]。RA分布于世界各地，影響著全世界0.24%的人口，其中澳大利亞患病率最高，為0.46%。北非和中東地區(qū)患病率最低為0.16%。RA的發(fā)病過(guò)程尚未完全清楚，可能與遺傳因素、環(huán)境因素(如吸煙)和免疫因素共同作用而致病[3]。

1 RA的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素

據(jù)報(bào)道，遺傳因素占RA病因?qū)W中約60%發(fā)病因素。目前發(fā)現(xiàn)RA 易感基因位點(diǎn)不止 100個(gè)[4]，其中染色體6p21.3上的MHC( major histocompatibility complex，MHC) 編碼基因和非MHC編碼 基 因(如 HLA-DRB1、PTPN22、TRAF1/C5、STAT4、PADI4、IRF5、FCGR、IL2RA、IL2RB、CD40、CCL21、CCR6)等在遺傳效應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。一項(xiàng)家族性研究發(fā)現(xiàn)，具有HLA相關(guān)遺傳背景（HLA-DRB1共有表位陽(yáng)性）的男性患RA發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)增加，而女性的RA發(fā)病年齡顯著降低[5]。

1.2 環(huán)境因素

環(huán)境因素在RA病因?qū)W中早已被證實(shí)[6]。吸煙是其中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[7]，一項(xiàng)薈萃分析顯示，男性和女性吸煙發(fā)生ACPA陽(yáng)性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)或比率比不吸煙人群高[8]。微生物菌群是RA發(fā)展的另一風(fēng)險(xiǎn)因素[9]，某些病毒和細(xì)菌感染機(jī)體后通過(guò)多肽片段介導(dǎo)RA患者自身免疫反應(yīng)，引起免疫抑制損傷導(dǎo)致RA發(fā)病[10]。其他患RA的較重要風(fēng)險(xiǎn)因素包括低教育水平、較高的出生體重和肥胖。

1.3 自身免疫紊亂

RA的一個(gè)標(biāo)志是持續(xù)性滑膜炎，這是由于免疫細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn)關(guān)節(jié)所致。在這種情況下，效應(yīng)T細(xì)胞與B細(xì)胞和其他先天效應(yīng)細(xì)胞一起形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)，從而引發(fā)成纖維滑膜細(xì)胞的活化，并導(dǎo)致軟骨損傷和骨質(zhì)損傷,驅(qū)動(dòng)炎癥的發(fā)生和破壞過(guò)程。

2 RA藥物治療

2.1 非甾體抗炎藥( nonsteroi dal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)

NSAIDs是治療RA的的一線基礎(chǔ)藥物，可以抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，減少花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素，從而發(fā)揮止痛和抗炎作用[11]。長(zhǎng)期使用NSAIDs可能導(dǎo)致胃腸道異常，如穿孔，潰瘍和出血[12]。近幾年來(lái)，研究人員主要集中于選擇性COX-2抑制劑，其副作用如穿孔、消化道出血，根據(jù)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCTs）報(bào)告，羅非考昔和塞來(lái)昔布的胃腸道副作用發(fā)生率較低。

2.2 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)

GC廣泛地應(yīng)用于RA中，在RA的早期治療中發(fā)揮重要作用。治療過(guò)程中產(chǎn)生強(qiáng)有力的抗炎效果[13]，同時(shí)減少循環(huán)系統(tǒng)中單核-巨噬細(xì)胞的數(shù)量，致炎因子和前列腺素的合成，F(xiàn)c受體的表達(dá)等。GC的主要有益作用是減輕關(guān)節(jié)炎癥狀，例如疼痛和腫脹。盡管GC治療RA伴有許多副作用如骨質(zhì)疏松、糖尿病、腎上腺軸抑制等，但新的研究如GC的靶向治療為RA疾病的增效減毒提供了新的契機(jī)，內(nèi)源性GC信號(hào)通路、膜聯(lián)蛋白A1、類固醇皮質(zhì)結(jié)合蛋白在RA中的重要作用[14]，可能成為未來(lái)RA治療的重要靶點(diǎn)。

2.3 改善風(fēng)濕病情的藥物DMARDs

DMARDs具有緩解類風(fēng)濕疾病進(jìn)展，改善身體機(jī)能，抑制關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展等一系列特點(diǎn)[15]。臨床較常使用的有MTX、柳氮磺吡啶等。MTX是活動(dòng)期RA患者的主要治療藥物[16]。該藥物具有包括可靠性、有效性、持續(xù)的長(zhǎng)期效果、低成本和高耐受性等優(yōu)點(diǎn)。有研究指出，與其他DMARDs相比，MTX可以降低死亡率，尤其是心血管相關(guān)死亡率[17]。MTX的潛在不利影響包括口腔潰瘍、肝硬化、肝炎、間質(zhì)性肺炎和血細(xì)胞減少癥[18]。

2.4 靶向小分子藥物

JAK抑制劑通過(guò)阻斷JAK信號(hào)傳導(dǎo)引起的一系列免疫學(xué)反應(yīng)，從而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的藥理作用[19]。JAK抑制劑在RA中療效確切，具有可改善病情、安全性好、口服用藥便捷優(yōu)勢(shì)。根據(jù)RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，JAK抑制劑具有安全有效性。目前已獲批上市的有抑制JAK3的托法替尼（Tofacitinib）和抑制JAK1/2為主的巴瑞克替尼（Baricitinib）等。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明托法替尼單獨(dú)用藥、聯(lián)合MTX對(duì)RA患者均有顯著效果。研究表明，JAK抑制劑不良反應(yīng)包括感染發(fā)生率增加，膽固醇水平升高，血細(xì)胞減少等[20]。

2.5 RA的表觀遺傳治療

表觀遺傳學(xué)（epigenetics）涵義為基因表達(dá)水平發(fā)生變化，其中DNA序列產(chǎn)生一系列改變[21]。包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控等[22]。研究證實(shí)，這些機(jī)制中的一些異常最終導(dǎo)致特異性免疫學(xué)效應(yīng)，參與RA的發(fā)生發(fā)展。目前組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)抑制劑和DNA轉(zhuǎn)甲基酶(DNA methyl transferases，DNMT)抑制劑已經(jīng)上市。曲古抑菌素A為HDAC抑制劑，可干擾IL-6信使RNA穩(wěn)定性，從而阻止炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。由于與RA發(fā)病機(jī)制與異常表觀遺傳有關(guān)，需要進(jìn)一步研究組織/細(xì)胞特異性表觀遺傳臨床標(biāo)志物，以便早期診斷和新型藥物的設(shè)計(jì)。

2.6 個(gè)體化藥物治療

藥物基因組學(xué)是調(diào)查和應(yīng)用患者的特定遺傳背景來(lái)評(píng)估藥物治療的效果[23]。臨床研究證明，單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致藥物代謝的差異，從而達(dá)到藥物治療的藥理反應(yīng)。薈萃分析證明了rs1051266 SNP與MTX治療反應(yīng)的關(guān)聯(lián)[24]。盡管MTX導(dǎo)致個(gè)體間的療效差異的機(jī)制沒(méi)有完全清楚，但藥物代謝相關(guān)的遺傳因素和病情進(jìn)展是導(dǎo)致個(gè)人差異的重要原因。

3 結(jié)語(yǔ)

RA是一類由多種免疫細(xì)胞和各自的炎癥因子參與，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥和關(guān)節(jié)畸形。藥物治療主要通過(guò)抑制免疫反應(yīng)和炎癥介質(zhì)來(lái)達(dá)到臨床緩解，改善身體機(jī)能。隨著人們對(duì)RA病因和發(fā)病機(jī)制的不斷深入，通過(guò)表觀遺傳學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，將生物標(biāo)志物應(yīng)用于患者來(lái)提高RA精準(zhǔn)診治；采用更新的治療策略，例如細(xì)胞療法（MSC療法）和表觀遺傳療法。近年來(lái)，隨著靶向治療的發(fā)展，這一狀況得到較大改觀。然而關(guān)于特定靶向治療的安全性，劑量的調(diào)整，如何停藥以及它們?cè)谔囟ㄈ后w中的個(gè)體化規(guī)范治療，仍然值得我們關(guān)注。