視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療現(xiàn)狀

譚蓉，周華祥，裴利，黎琳娟，蔣怡，胡瑤

（成都中醫(yī)藥大學，四川 成都）

0 引言

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）是一種僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的最常見的視網(wǎng)膜血管性疾病，視力喪失的主要原因包括黃斑水腫（ME），視網(wǎng)膜毛細血管無灌注和新血管性青光眼，玻璃體積血或牽拉性視網(wǎng)膜脫離。ME作為常見并發(fā)癥之一，是BRVO視力損害的重要原因。長期以來，繼發(fā)于BRVO的ME的治療首選視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。最近抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是BRVO治療中最有效和最常用的治療方法，但皮質(zhì)類固醇激素仍然是繼發(fā)于BRVO的ME治療的選擇之一。除此之外，聯(lián)合治療已經(jīng)用于探索繼發(fā)于BRVO的ME治療。現(xiàn)就上述治療分述論之。

1 格柵樣激光光凝術(shù)

在開發(fā)抗VEGF治療之前，長期以來，與BRVO相關(guān)的ME的治療首選是視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)。1984年BVOS(Branch Vein Occlusion Study)[1]試驗證實了激光光凝治療BRVO繼發(fā)ME的安全性和有效性。靜脈阻塞研究組(Branch Vein Occlusion Study Group)首次提出格柵樣激光是治療BRVO繼發(fā)ME的金標準[2]。雖然有大量文獻報道激光光凝治療BRVO的有效性及安全性，但也有研究懷疑激光治療BRVO的療效，例如與對照組無明顯差異，導致周邊視野損傷、暗適應下降，甚至有可能導致原有視力下降[3-4]。英國皇家眼科醫(yī)師學會的指南建議其作為一線治療的作用僅限于不適合或不愿接受抗VEGF治療的患者。

2 藥物治療

2.1 皮質(zhì)類固醇激素

曲安奈德（TA）被認為是一種比較安全有效的用于治療繼發(fā)于視網(wǎng)膜血管疾病的ME的皮質(zhì)類固醇藥物。它在玻璃體液中的半衰期非常短，因此需要頻繁注射，從而降低患者依從性。但是大劑量注射又與幾種眼部并發(fā)癥有關(guān)，包括眼內(nèi)壓升高，白內(nèi)障形成，眼內(nèi)炎，假性眼球炎和視網(wǎng)膜脫離風險增加[5]。盡管玻璃體腔內(nèi)注射TA出現(xiàn)并發(fā)癥的可能性較高，但TA價格相對較低，對于無法承擔抗VEGF藥物的患者，TA提供了一種可替代的治療方案。迄今為止的臨床經(jīng)驗表明玻璃體腔內(nèi)注射TA沒有產(chǎn)生任何進一步的，罕見的，危險的副作用。

持續(xù)輸送可生物降解的地塞米松（DEX）玻璃體內(nèi)植入物增加了藥物的停留時間，限制全身副作用，延長作用時間并減少注射次數(shù)以提高患者的依從性，從而有效的用于治療BRVO。在兩項相同的注冊研究（GENEVA研究）中證實了DEX在治療BRVO繼發(fā)ME方面是有效和安全的[6-7]，并且基于臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)被批準用于玻璃體腔內(nèi)使用。該研究還表明單次注射DEX植入0.7mg可降低視力喪失的風險并提高改善視力的速度，并且表明單次和重復DEX植入物在研究期間具有良好的安全性，第二次植入的效果與初始植入物的效果相似，但未表明再治療的最佳時間間隔。最近完成的為期6個月的BRVO（COMRADE B）的平行對照研究表明，與單劑量DEX植入物相比，每月一次使用雷珠單抗治療后最佳矯正視力的效果更好[8]。目前缺少對DEX植入物反復治療的患者的長期療程的相關(guān)研究，因此DEX植入物治療的長期副作用尚不明確。并且植入物中的聚合物降解可能引起毒性和對外科技術(shù)的高要求，阻礙了這些裝置系統(tǒng)的進一步發(fā)展以用于臨床常規(guī)治療。因此，應該進行更多的研究用于DEX植入物的安全性，有效性，持續(xù)釋放裝置系統(tǒng)，以便更好的用于治療由BRVO引起的ME[9]。

2.2 抗VEGF藥物

雷珠單抗是第二代人源化的抗VEGF重組單克隆抗體片段，其分子量較小，能較好地透過視網(wǎng)膜屏障，其整體安全性、有效性和給藥方式已在治療AMD （年齡先關(guān)性黃斑變性）的臨床和實驗研究中被證實[10-11]。從2009年完成的BRAVO（分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞）研究證明雷珠單抗治療由BRVO引起的ME療效顯著[12]。且在之后完成的HORIZON試驗[13]顯示在治療的第二年中BRVO患者的視力保持穩(wěn)定，但應該個體化隨訪和注射次數(shù)。RETAIN研究[14]繼續(xù)跟蹤并進行之后兩年的治療，研究結(jié)果顯示雷珠單抗的遠期療效顯著，盡管有一半患者仍需要在4年后偶爾注射，但他們?nèi)员３至己玫囊曈X潛能。SHORE[15]（視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者每月注射雷珠單抗注射）旨在比較根據(jù)需要（PRN）和每月穩(wěn)定的BRVO患者每月0.5 mg雷珠單抗注射。在這項研究中發(fā)現(xiàn)BRVO的患者每月注射雷珠單抗至少7個月可以消退水腫并穩(wěn)定視力，之后轉(zhuǎn)換為PRN給藥或是繼續(xù)每月注射在第15個月的視力結(jié)果相差不大。并且該研究還表明在黃斑干燥且視力穩(wěn)定時可暫不使用雷珠單抗，在此期間應該可以區(qū)分是是否需要持續(xù)長期強化治療，為謹慎起見繼續(xù)每月就診和PRN治療可能需要維持1年。也有研究表明根據(jù)長期隨訪研究的分析，對于慢性或復發(fā)性水腫患者可能仍需要長期治療[16]。但由于雷珠單抗半衰期短，往往需要重復注射以維持治療效果，在增加了治療費用的同時，也增加了并發(fā)癥發(fā)生的風險，所以雷珠單抗對于繼發(fā)于BRVO的ME治療的遠期療效有待考察。

阿柏西普是一種重組融合蛋白，可結(jié)合人VEGF-A，VEGF-B和胎盤衍生生長因子（PDGF）的多種同種型，在局部和系統(tǒng)上都具有良好的耐受性，耐受性通常與其他抗VEGF藥物已知耐受性特征一致，并且比貝伐單抗或雷珠單抗具有更高的親和力[17]。VIBRANT研究[18]是一項多中心，隨機，雙盲，Ⅲ期臨床試驗，評估了阿柏西普治療繼發(fā)于BRVO的ME具有顯著療效。這項研究表明24周時相較于而激光光凝術(shù)，阿柏西普表現(xiàn)出更為顯著的視覺益處。與BRAVO在6個月后繼續(xù)以PRN為基礎治療相反，VIBRANT將每8周跟蹤并治療12個月，結(jié)果顯示即使延遲治療也具有相似的解剖結(jié)果，但視功能沒有恢復到與最初用阿柏西普治療的水平。盡管目前有許多文獻報道了關(guān)于阿柏西普治療BRVO的ME療效顯著，但目前還缺乏阿柏西普和其他抗VEGF藥物的平行對照研究，尚待進一步論證。

貝伐單抗是一種針對VEGF-A所有同種型的重組人源化單克隆抗體。一些回顧性和前瞻性病例表明，玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗可提高視力，同時減少黃斑中心厚度[19-20]。來自印度的MARVEL小組[21]發(fā)表了一項前瞻性的平行對照研究，比較貝伐單抗與雷珠單抗治療由于BRVO引起的ME，他們的研究結(jié)果表明貝伐珠單抗和雷珠單抗都可以PRN給予患者，并且都可以改善視力。CRAVE研究[22]是第一項比較貝伐單抗和雷珠單抗在減少繼發(fā)于BRVO的ME方面的效果的隨機、多中心研究，數(shù)據(jù)顯示兩種藥物之間沒有差異。盡管結(jié)構(gòu)與雷珠單抗相似，貝伐單抗的全身安全性仍受到質(zhì)疑，但是與雷珠單抗相比，貝伐單抗具有明顯經(jīng)濟優(yōu)勢，國外已超說明書臨床運用于繼發(fā)BRVO的ME。

康柏西普是一種我國自主研發(fā)的新型的抗VEGF重組融合蛋白，其結(jié)構(gòu)與阿柏西普具有相似性，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點。我國近年來已經(jīng)開展大量的文獻報道了康柏西普治療由BRVO引起ME的療效及安全性[23-24]。張菁[25]等研究表明康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療較單純激光光凝治療對BRVO繼發(fā)的ME的吸收作用明顯。與IVTA相比，康柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝對BRVO繼發(fā)ME的治療是安全有效的，且作用時間更長、并發(fā)癥更少，更有利于后續(xù)激光光凝治療。目前有關(guān)康柏西普對于治療BRVO繼發(fā)ME的療效的研究普遍存在樣本量少，研究時間短等問題，需要更多的多中心的隨機臨床試驗研究論證。

3 手術(shù)治療

由于解剖位置，在篩板處視網(wǎng)膜中央動、靜脈緊鄰，且視網(wǎng)膜動靜脈交叉處動靜脈有共同的鞘膜，動脈硬化時，引起管壁較薄的視網(wǎng)膜靜脈受壓迫，靜脈管腔變窄，內(nèi)皮細胞水腫、增生，管腔進一步狹窄，發(fā)生阻塞，引起黃斑水腫[26]。基于此研究設計的動靜脈鞘膜切術(shù)主要是切開視網(wǎng)膜動靜脈交叉處的血管外膜，解除視網(wǎng)膜靜脈的壓迫，理論上有利于視網(wǎng)膜再灌注、改善視力。1998年0stedoh 和Chades首次報道的關(guān)于動靜脈鞘膜切開術(shù)可能在BRVO相關(guān)的ME中提供潛在的益處[27]。手術(shù)的主要步驟是經(jīng)睫狀體平坦部行玻璃體切除，切開在鄰近動靜脈交叉處的外鞘膜將視網(wǎng)膜動脈與靜脈分開。因此，術(shù)后療效是否完全是動靜脈鞘膜切開術(shù)的功勞尚未可知。國外有學者發(fā)表了文獻報道發(fā)現(xiàn)玻璃體切割術(shù)是否聯(lián)合動靜脈鞘膜切開術(shù)對于治療黃斑水腫的療效沒有顯著差異[28]。目前，有關(guān)BRVO手術(shù)治療ME的結(jié)果尚無大樣本的，隨機對照的臨床試驗報道發(fā)表，現(xiàn)有的文獻僅僅是對一些個別特定的病例報道。對于該手術(shù)治療仍需要更多的前瞻性研究，以評估這種新的手術(shù)技術(shù)能否作為常規(guī)治療推薦。

4 聯(lián)合治療

近年來已有一些小數(shù)據(jù)的臨床研究報道，聯(lián)合治療既可以降低注射次數(shù)，同時還可以達到不次于單藥治療的效果，從這方面來看聯(lián)合治療具有不錯的研究前景。目前已經(jīng)報道的聯(lián)合治療方案包括抗VEGF藥物聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體腔注射TA聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝、抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體腔注射TA等研究證明了聯(lián)合治療的有效性和安全性，可能導致更好的治療效果或降低的治療成本，并能給患者在給藥時間上提供更加靈活的選擇[29-31]。但這些研究周期普遍過短，研究樣本量普遍過少，不良反應尚不能完全明確，長期療效也未能確定，迄今為止沒有令人信服的證據(jù)表明支持聯(lián)合療法作為主要治療方法。對于各種治療方法的聯(lián)合模式、劑量設計、治療順序及間隔時間，現(xiàn)今仍缺乏大樣本量、長隨訪時間、多中心、前瞻性的隨機對照研究，故還需進行深入的研究。

5 討論

激光光凝治療在繼發(fā)于BRVO的ME方面有技術(shù)成熟、治療成本較低的優(yōu)點，但對持續(xù)存在的彌漫性ME效果不明顯。皮質(zhì)類固醇藥物試驗表現(xiàn)出良好的效果，與IVTA相比，地塞米松植入物試驗顯示可以更快改善視力，并且與激光光凝具有相似的結(jié)果，但玻璃體腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇藥物與眼壓增加，白內(nèi)障，眼內(nèi)炎等眼部副作用相關(guān)。抗VEGF藥物治療特別是與激光或具有可耐受安全性的觀察相比可顯著改善視力，所以目前玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物是大多數(shù)BRVO病例和臨床實踐中的治療選擇。目前可獲得關(guān)于各種抗VEGF藥物療效的比較，藥劑之間的轉(zhuǎn)換和最佳長期給藥方案（例如，PRN，治療和延長）相關(guān)文獻較少。手術(shù)治療可能在特定病例中發(fā)揮作用，但證據(jù)有限。目前關(guān)于藥物與藥物療效之間的比較證據(jù)也比較有限。關(guān)于聯(lián)合治療的有力證據(jù)也很缺乏。未來的研究應側(cè)重于長期給藥策略、藥物之間的療效比較和聯(lián)合治療。需要進一步研究的新的治療方法，例如局部治療或口服治療，以降低治療成本和注射風險，可能對BRVO患者的長期治療具有重要意義。