卒中后抑郁的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

譚英，楊俊生

（1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2.陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安）

0 引言

卒中后抑郁（Post-Stroke Depression，PSD）是腦卒中后普遍出現(xiàn)的一種精神心理障礙[1-3]，表現(xiàn)為興趣喪失，精力減退，食欲下降，睡眠障礙，自我評(píng)價(jià)低，自責(zé)，甚至反復(fù)的自我傷害，自殺念頭或行為。PSD臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，臨床工作中容易忽略，PSD不僅會(huì)加劇腦卒中后的認(rèn)知功能紊亂，而且會(huì)延緩卒中后的康復(fù)進(jìn)程，增加卒中的致殘率、死亡率與復(fù)發(fā)率[4]。因此，早期識(shí)別PSD的高風(fēng)險(xiǎn)患者至關(guān)重要。

1 PSD的發(fā)病率

近年來(lái)，腦卒中后抑郁的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，最新研究表明全球范圍內(nèi)卒中后抑郁的發(fā)病率約為27.5-62.5%[5,6]。PSD可發(fā)生在不同時(shí)期，萬(wàn)芳等人[7]發(fā)現(xiàn)首次腦梗死PSD的發(fā)生率為33.97%,卒中后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病率可達(dá)58.6%。Hackett等人[8]研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)5年內(nèi)PSD的發(fā)生率約31%。PSD也可呈現(xiàn)不同程度抑郁，也有人證明PSD以輕度抑郁表現(xiàn)為主。在院內(nèi)腦卒中患者中，重度抑郁癥發(fā)生率為21.6%，非重度抑郁癥發(fā)生率為20.0%[9]。在出院或腦卒中發(fā)病后3個(gè)月的患者中，重度抑郁癥患病率為24.0%，非重度抑郁癥發(fā)生率為23.9%[10]，另有研究也得出了相似的數(shù)據(jù)[11]。PSD不僅顯著增加卒中后患者的殘疾率和病死率，同時(shí)影響卒中后的生活質(zhì)量，且很大程度上阻礙了卒中患者神經(jīng)功能的康復(fù)治療，同時(shí)也給社會(huì)、家庭等帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。因此，盡早發(fā)現(xiàn)、診斷和治療PSD對(duì)于改善腦卒中患者預(yù)后意義重大。目前關(guān)于PSD的生物標(biāo)志物研究尚無(wú)統(tǒng)一定論，文章就近年來(lái)有關(guān)PSD的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。臨床上鑒于腦卒中的高死亡率、高致殘率，同時(shí)缺血性腦卒中約占全部腦卒中的80%，故對(duì)于缺血性腦卒中卒中后抑郁的早期發(fā)現(xiàn)和診斷是卒中臨床康復(fù)的重中之重。

2 PSD的生物標(biāo)志物

目前臨床上缺乏特異性檢測(cè)指標(biāo)來(lái)評(píng)估PSD，特別是在急性中風(fēng)病人。特異性生物標(biāo)志物鑒定可能有助于提高PSD診斷的靈敏度。此外，它還可能有助于闡明PSD的病理生理機(jī)制，并最終決定選擇特定的靶向治療方法。PSD生物標(biāo)志物被分類為神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物、生長(zhǎng)因子、單胺、下丘腦-垂體-腎上腺軸的標(biāo)志物、氧化損傷的標(biāo)志物及其他代謝物和遺傳標(biāo)志物。

2.1 神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物

大量研究表明炎癥可通過(guò)刺激不同促炎標(biāo)志物在腦卒中和抑郁中發(fā)揮重要作用，參與PSD的發(fā)生發(fā)展[12,13]。炎性細(xì)胞因子可引起抑郁的原因可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）炎癥因子通過(guò)作用于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如血清素和去甲腎上腺素而影響神經(jīng)元突觸中單胺神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、數(shù)量、功能、轉(zhuǎn)運(yùn)和更新，導(dǎo)致其數(shù)量或功能降低。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性中起重要作用，因此其數(shù)量或功能的減少將導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。（2）炎癥因子影響邊緣系統(tǒng)-下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸：HPA軸通過(guò)激活下丘腦，垂體和腎上腺促進(jìn)體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌。正常范圍內(nèi)的皮質(zhì)醇抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，而過(guò)量的皮質(zhì)醇可通過(guò)細(xì)胞毒性損害神經(jīng)細(xì)胞。大量炎性細(xì)胞因子的釋放激活HPA軸，導(dǎo)致其過(guò)度興奮，分泌大量皮質(zhì)醇，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。（3）炎癥因子也可能通過(guò)一些神經(jīng)通路影響腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的產(chǎn)生，BDNF在負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)抑郁癥的大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用，并且在神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化中起關(guān)鍵作用，并且其量的減少影響神經(jīng)可塑性。外周炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致抑郁，炎癥因子（IL-6，TNF-α和CRP）主要由單核細(xì)胞合成并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)免疫應(yīng)答[14]。上述炎癥因子導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂，從而導(dǎo)致抑郁發(fā)生。炎癥因子IL-6，TNF-α和CRP是PSD的重要危險(xiǎn)因素，提示在PSD患者治療期間減少炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。在一定程度上，血清中炎癥反應(yīng)因子表達(dá)水平反映了PSD患者疾病的嚴(yán)重程度，并且具有升高的血清炎癥反應(yīng)因子水平的PSD患者的主動(dòng)控制可以降低PSD的發(fā)生率，并改善患者的生活質(zhì)量。因此，血清炎癥反應(yīng)因子的調(diào)節(jié)可能成為預(yù)防和治療PSD的新途徑。

2.1.1 PSD的細(xì)胞因子相關(guān)標(biāo)志物

炎癥標(biāo)志物早期的增加預(yù)示著PSD的進(jìn)一步發(fā)展。Hu等人[15]研究表明腦卒中患者入院后2周IL-17和IL-6水平也是卒中后3個(gè)月PSD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且其水平隨抑郁程度加重而升高。Mu等人[16]發(fā)現(xiàn)觀察組IL-6，TNF-α和CRP等炎癥因子水平與對(duì)照組有顯著差異，說(shuō)明上述炎癥因子與卒中后 抑郁有明顯相關(guān)性。Kim等人[17]研究表明在存在-850T等位基因的情況下，入院2周時(shí)較高的TNF-α、IL-1β水平與PSD相關(guān)，特別是在中風(fēng)急性期和遺傳易感性患者中。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究證實(shí)了急性腦梗死后伴發(fā)PSD的患者炎性細(xì)胞因子IL-6、Hs-CRP表達(dá)顯著增高,且與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān),提示炎性細(xì)胞因子可能參與了PSD的發(fā)生。Yang等人[18]發(fā)現(xiàn)入院時(shí)Hs-CRP血清水平升高與卒中后6個(gè)月的抑郁有關(guān)，調(diào)整NIHSS和所有其他記錄的混雜因素后，Hs-CRP仍然是PSD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示這些改變可能參與卒中患者抑郁癥狀的病理生理學(xué)發(fā)展。細(xì)胞因子通過(guò)驅(qū)動(dòng)內(nèi)在的凋亡途徑，包括細(xì)胞內(nèi)鈣，谷氨酸興奮毒性和活性氧物質(zhì)，可以實(shí)現(xiàn)其致病性影響，這顯著提高了抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。由于中風(fēng)引起的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加可以放大促炎過(guò)程，主要是在邊緣區(qū)域，廣泛激活吲哚胺2,3-雙加氧酶，并因此減少旁邊緣區(qū)域中的血清素產(chǎn)生，包括腹側(cè)外側(cè)額葉和極顳皮質(zhì)，以及基底神經(jīng)節(jié)，生理性失調(diào)可能導(dǎo)致PSD。補(bǔ)體系統(tǒng)通常被認(rèn)為是先天免疫的重要組成部分，并且與促炎細(xì)胞因子傳遞過(guò)程中獲得性免疫有關(guān)。Nguyen等人[19]結(jié)果顯示，中風(fēng)后3個(gè)月血清補(bǔ)體表達(dá)降低與PSD癥狀明顯相關(guān)。

2.1.2 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）

有研究表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR）與精神疾病有關(guān)，尤其是抑郁癥的發(fā)生有顯著相關(guān)性[20]，同時(shí)NLR和PLR與腦卒中預(yù)后顯著相關(guān)[21]。Hu等人[15]通過(guò)研究首次缺血性腦卒中患者入院后2周靜脈血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比（NLR）和血小板與淋巴細(xì)胞比（PLR），結(jié)果發(fā)現(xiàn)入院時(shí)NLR和PLR升高都是卒中后3個(gè)月PSD發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，NLR和PLR水平升高與重度抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這與既往研究基本相符[22]。Huang等人[23]評(píng)估PSD患者PLR分層的預(yù)測(cè)價(jià)值，同樣發(fā)現(xiàn)高血小板與淋巴細(xì)胞比率與卒中后抑郁有關(guān)。Chen等人[24]研究表明，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（NLR）的增加與卒中后抑郁密切相關(guān)。因此，我們認(rèn)為血小板和淋巴細(xì)胞水平和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平變化可能都是PSD比較穩(wěn)定的預(yù)測(cè)因子。

2.1.3 平均血小板體積（MPV）水平

Qiu等人[25]發(fā)現(xiàn)入院時(shí)平均血小板體積（MPV）水平較高的患者在卒中后1個(gè)月與PSD的發(fā)展相關(guān)，可能是其存在的預(yù)測(cè)因子。高M(jìn)PV水平可以被認(rèn)為是PSD的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，這些發(fā)現(xiàn)表明MPV在PSD的病理生理學(xué)中的潛在作用。因此在臨床上，我們應(yīng)重視、定期監(jiān)測(cè)急性缺血性卒中患者的MPV水平[26]。

2.1.4 血清鐵蛋白和血漿谷氨酸水平

Zhu等人[27]的研究顯示，鐵蛋白的血清水平與中風(fēng)發(fā)作2個(gè)月后的抑郁癥獨(dú)立相關(guān)，與非抑郁性中風(fēng)后患者相比，入院時(shí)PSD患者血清新蝶呤水平（細(xì)胞免疫系統(tǒng)激活的標(biāo)志物）水平較高[28]。此外，血清新喋呤是中風(fēng)后6個(gè)月抑郁癥發(fā)展的新穎獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，并且與Hs-CRP相比顯示出顯著更高的辨別能力。Cheng等人發(fā)現(xiàn)[29]早期血漿谷氨酸濃度增加可預(yù)測(cè)卒中后3個(gè)月的PSD發(fā)展。甚至有人提出谷氨酸具有炎癥潛能，因?yàn)樗哂袉?dòng)神經(jīng)系統(tǒng)免疫過(guò)程的能力。

2.1.5 血清維生素D水平

有研究認(rèn)為，低血清維生素D水平卒中后患者抑郁癥相關(guān)，與非抑郁個(gè)體相比，PSD受試者在入院后24小時(shí)內(nèi)血清維生素D濃度顯著降低。血清維生素D低于37.1 nmol / L與PSD的發(fā)病獨(dú)立相關(guān)[30]。因此，除了升高的血清促炎細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-17，IFN-γ）外，炎癥的早期標(biāo)志物（Hs-CRP，鐵蛋白，新蝶呤和谷氨酸）增加和促炎/抗炎比（NLR、PLR）可能用于PSD診斷。PSD的特征還在于補(bǔ)體表達(dá)降低和血清維生素D水平降低。未來(lái)需要在進(jìn)一步的研究IL-17水平與PSD患者認(rèn)知功能之間的關(guān)系。目前研究還發(fā)現(xiàn)，免疫功能障礙對(duì)PSD的病理生理學(xué)至關(guān)重要[26]。免疫機(jī)制可以啟動(dòng)情緒相關(guān)腦區(qū)炎癥結(jié)合細(xì)胞死亡。因此，神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物可能有助于PSD診斷。

2.2 生長(zhǎng)因子類生物標(biāo)志物

有證據(jù)表明，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)參與了抑郁癥和PSD的病理生理機(jī)制[31]。對(duì)包括499名卒中患者在內(nèi)的四項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，卒中后早期血清BDNF濃度顯著降低，且容易患抑郁癥。與早期薈萃分析Noonan等人的結(jié)果相符。因此，中風(fēng)后血清中BDNF濃度降低可用作為PSD預(yù)測(cè)因子。同時(shí)越來(lái)越多的證據(jù)表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）對(duì)重度抑郁癥（MDD）的致病影響[32]。研究表明，外周IGF-1水平升高可能預(yù)測(cè)MDD的發(fā)生，而IGF-1水平降低可能反映MDD治療效果[33]。然而，Yue等人[34]發(fā)現(xiàn)PSD患者血清IGF-1濃度與非抑郁性中風(fēng)后患者和MDD患者無(wú)差異；另一方面，發(fā)現(xiàn)PSD組血清IGF-1 mRNA濃度顯著高于卒中無(wú)抑郁的患者。

2.3 單胺類生物標(biāo)志物

有研究表明，與未患有急性卒中病變的非抑郁患者和無(wú)卒中病變的非抑郁患者相比，PSD患者的5-羥基吲哚乙酸（5-HT代謝物）的液體濃度顯著降低[35]。5-羥色胺能機(jī)制可能與PSD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸相關(guān)標(biāo)志物

研究表明，炎癥可以影響下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的功能，促進(jìn)單胺遞質(zhì)的代謝，并誘導(dǎo)抑郁[36]。促炎因子激活HPA并促進(jìn)皮質(zhì)醇的過(guò)度分泌，過(guò)量的皮質(zhì)醇通過(guò)細(xì)胞毒性損害神經(jīng)細(xì)胞。HPA和下丘腦-垂體-甲狀腺軸（PHT）的異?；顒?dòng)，導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇升高。升高的血漿皮質(zhì)醇誘導(dǎo)肝臟中色氨酸吡咯酶和氨基轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生，其降解血液色氨酸（5-HT前體）和酪氨酸（NE前體），導(dǎo)致5-HT和NE合成減少，促進(jìn)或加重發(fā)生和PSD的發(fā)展[35]。持續(xù)過(guò)量的皮質(zhì)醇分泌可以抑制海馬神經(jīng)元再生，降低前額葉皮層的神經(jīng)可塑性，導(dǎo)致PSD。下丘腦 - 甲狀腺 - 甲狀腺軸系統(tǒng)，與抑郁癥的發(fā)展和反應(yīng)有關(guān)[37]。Taroza等人[38]通過(guò)測(cè)量急性缺血性卒中患者入院時(shí)血清促甲狀腺激素、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）和游離 三碘甲腺原氨酸（FT3）水平，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的FT3 血清水平可預(yù)測(cè)卒中后抑郁的癥狀。

脂聯(lián)素（APN）是由脂肪細(xì)胞合成和分泌的最豐富的循環(huán)細(xì)胞因子。它可以在許多疾病過(guò)程中作用，例如胰島素抵抗、全身性炎癥和內(nèi)皮功能等[39]。研究表明低APN水平與代謝綜合征，動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病有關(guān)[40-42]。APN被認(rèn)為參與下丘腦-垂體-腎上腺軸與精神疾病發(fā)生發(fā)展有關(guān)，特別是抑郁癥。Yang等[43]研究表明，入院時(shí)APN水平的降低可能與急性缺血性卒中患者的PSD相關(guān)，降低APN水平與3個(gè)月時(shí)PSD的發(fā)展顯著相關(guān)。APN水平可能是PSD患者預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.5 氧化損傷的標(biāo)志物

大量證據(jù)表明，中風(fēng)常伴有氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激與PSD之間有一定聯(lián)系。Liu等人[44]研究顯示，高血清8-OHdG水平是中國(guó)卒中幸存者卒中后抑郁的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Cichon等人[45]評(píng)估了血漿蛋白氧化損傷與PSD可能性之間的可能關(guān)系。研究表明，氧化蛋白質(zhì)損傷與PSD的嚴(yán)重程度有關(guān)。Liu等人[46]發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)病后1個(gè)月隨訪期間血清丙二醛（氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物）水平與PSD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。根據(jù)ROC分析，血清丙二醛濃度的最佳值作為支持PSD診斷的指標(biāo)為2.898nmol/mL，其敏感性和特異性分別為77.9和81.1%，升高的丙二醛高于2.898nmol/mL是PSD的獨(dú)立預(yù)測(cè)標(biāo)志物。與Ashrafi等人[47]的研究結(jié)果一致。

2.6 遺傳標(biāo)志物

2.6.1 許多研究認(rèn)為PSD可能是由遺傳易感性引起的。對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因SLC6A4多態(tài)性，特別是5-HTTLPR，STin2 VNTR和rs25531的關(guān)注較多。一些研究發(fā)現(xiàn)PSD患者中5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HTTLPR）基因型[48]。大多數(shù)研究表明，S/S（短等位基因）5-HTTLPR基因型是PSD患者顯著更頻繁地相比，非卒中后抑郁患者[49-51]。與PSD患者相比，LL（長(zhǎng)等位基因）基因型在非抑郁中風(fēng)后受試者中更為普遍[51]。這種規(guī)律性可以通過(guò)以下事實(shí)來(lái)解釋：S等位基因的轉(zhuǎn)錄能力低于L等位基因的轉(zhuǎn)錄能力，導(dǎo)致作用區(qū)域中血清素表達(dá)不良。除5-HTTLPR多態(tài)性外，SLC6A4的表達(dá)受DNA甲基化狀態(tài)的影響。Kim等人[52]發(fā)現(xiàn)缺血性腦梗死后2周和1年SLC6A4啟動(dòng)子的高甲基化與PSD獨(dú)立相關(guān)。此外，它與卒中后1年抑郁嚴(yán)重程度的增加顯著相關(guān)。具有STin2 9/12或12/12基因型的中風(fēng)患者顯示出比具有STin2 10/10基因型的個(gè)體高4倍的PSD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。5-HTR2a（5-羥色胺2a受體）1438 A/A基因型與主要PSD相關(guān)，而B(niǎo)DNF met/met基因型與主要和次要PSD相關(guān)[52]。作者發(fā)現(xiàn)5-HTR2a 1438A/G和BDNF val66met多態(tài)性與主要PSD之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而B(niǎo)DNF val66met多態(tài)性與（主要和次要）PSD之間存在輕微的關(guān)聯(lián)[52]。此外，Tang等人[53]在中國(guó)男性卒中后個(gè)體中，發(fā)現(xiàn)HTR2c基因與PSD之間存在相互作用，還發(fā)現(xiàn)rs12837651 T等位基因和rs2192371 G等位基因與PSD狀態(tài)顯著相關(guān)。除遺傳譜外，BDNF分泌受表觀遺傳因素的影響。在這方面，Kim等人[52]證明BDNF啟動(dòng)子高甲基化與PSD的患病率，持續(xù)性和發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)，以及卒中后1年內(nèi)抑郁嚴(yán)重程度加重。實(shí)驗(yàn)還觀察到microRNA在PSD發(fā)病機(jī)致中的潛在作用。這些結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐可能有助于PSD的診斷和預(yù)后?？傮w而言，遺傳標(biāo)記即血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因SLC6A4,5-HTR2a 1438 A/A和BDNF met/met基因型的S/S 5-HTTLPR，STin2 9/12和12/12基因型，可以反映出PSD的遺傳易感性。對(duì)于PSD的表觀遺傳因子，可以參考更高的SLC6A4啟動(dòng)子和BDNF啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)。

2.6.2 近年來(lái)，小型非編碼RNA的出現(xiàn)成為主要的基因表達(dá)調(diào)控因子在各種疾病的病理生理學(xué)中備受關(guān)注。其中，microRNA（miRNA）是研究最多、最全面的，miRNA表達(dá)可以特定的病理途徑[54]。值得注意的是，miRNA相當(dāng)穩(wěn)定在細(xì)胞外液中[55]，并且存在一些miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)[56]。另一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的顯著優(yōu)勢(shì)在于miRNA能夠穿過(guò)血腦屏障，形式為由天然存在的外泌體遞送。因此，循環(huán)miRNA作為包括PSD在內(nèi)的許多疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估的非侵入性和定量指標(biāo)。大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA與中風(fēng)密切相關(guān)（miR-210，-124和140-5p等），重度抑郁癥（如let-7b，-7c，miR-1202，-124-3p）和PSD（miR-137，-92a-3p，-211和-300等）。這些證據(jù)表明循環(huán)miRNAs潛在生物標(biāo)志物可以作為卒中后抑郁癥治療反應(yīng)的中介。miRNA生物標(biāo)志物在遲發(fā)性PSD的早期有預(yù)警作用。

2.7 其他代謝物

2.7.1 有證據(jù)表明，急性血清葡萄糖濃度升高可能是缺血性卒中后PSD的預(yù)測(cè)指標(biāo)。中風(fēng)后12個(gè)月的PSD評(píng)分與入院時(shí)血清葡萄糖濃度呈正相關(guān)[57]。作者也證實(shí)，高于126 mg/dL的急性葡萄糖濃度可能是PSD發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。

2.7.2 Gu等人[58]發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)血清尿酸水平與卒中后3個(gè)月PSD發(fā)展之間的可能關(guān)系。他們證實(shí)尿酸濃度低于239.0μmol/L且高于328.1μmol/L與PSD的發(fā)作獨(dú)立相關(guān)。尿酸的可能的抗抑郁作用可以通過(guò)其多種抗氧化劑（清除自由基和活性氧，過(guò)渡金屬的螯合，預(yù)防脂質(zhì)過(guò)氧化）和抗炎作用，降低血液來(lái)解釋。血腦屏障通透性，并因此減少中樞神經(jīng)組織損傷和神經(jīng)元死亡。

2.7.3 膽紅素是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，是血紅素碎裂途徑的最終分解代謝物。有證據(jù)表明膽紅素具有抗氧化，抗炎和細(xì)胞保作用[59]，還與卒中后抑郁相關(guān)。Gao等人[60]通過(guò)一項(xiàng)縱向研究，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血尿酸和膽紅素較高水平與中風(fēng)后3個(gè)月內(nèi)主要的PSD發(fā)生密切相關(guān)。Tang等人[61]發(fā)現(xiàn)高膽紅素水平與PSD相關(guān)，結(jié)果表明膽紅素水平是缺血性卒中患者抑郁風(fēng)險(xiǎn)的重要生物學(xué)標(biāo)志物。但仍需需要進(jìn)一步闡明膽紅素水平與PSD之間潛在的病理生理學(xué)聯(lián)系。PSD和非PSD患者急性卒中與膽紅素濃度之間存在顯著差異。PSD患者中膽紅素≥14.1μmol/L的受試者百分比顯著增加，最終的回歸分析膽紅素濃度≥14.1μmol/L仍能獨(dú)立預(yù)測(cè)PSD。可以認(rèn)為PSD患者的高膽紅素濃度可能反映了初始氧化應(yīng)激的強(qiáng)度，也表明了更高水平的感知心理壓力，從而進(jìn)一步導(dǎo)致抑郁癥產(chǎn)生。

2.7.4 同型半胱氨酸（HCY）

同型半胱氨酸（HCY）是一種含硫氨基酸，其與許多臨床病癥的發(fā)病機(jī)致有關(guān)。它對(duì)神經(jīng)元和血管有直接毒性，可誘導(dǎo)DNA鏈斷裂，氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[62]。HCY作為終末期腎病、癡呆、認(rèn)知障礙、孤獨(dú)癥和心血管疾病的潛在和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的作用已得到公認(rèn)。有研究報(bào)道同型半胱氨酸和抑郁相關(guān)。Li等人[62]研究顯示，入院時(shí)血清HCY水平升高與卒中后3個(gè)月的抑郁有關(guān)，與既往研究相符，提示HCY水平改變可能參與卒中患者抑郁癥狀的病理生理學(xué)改變。

2.7.5 ApoE脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)

有研究表明PSD個(gè)體更有可能表現(xiàn)出血脂異常和血清ApoE水平異常[63]。Zhang等人[64]確定與非抑郁的卒中后患者相比，PSD受試者的外周ApoE microRNA表達(dá)降低，血清ApoE升高。與非PSD中風(fēng)后個(gè)體相比，PSD組中發(fā)現(xiàn)較高的血清瘦素（主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素）濃度，中風(fēng)后第7天和第30天血清瘦素水平升高也與PSD后期發(fā)病有關(guān)。

2.7.6 抗磷脂抗體（aPLs）水平

抗磷脂綜合征（APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病，其特征在于血栓形成和/或妊娠相關(guān)的并發(fā)癥?？沽字贵w（aPLs）包括抗磷脂酰絲氨酸（aPS）和抗心磷脂（aCL）抗體。抑郁癥的病因復(fù)雜，可涉及環(huán)境、遺傳和內(nèi)在原因，或者免疫系統(tǒng)因素等。抑郁癥患者的抗磷脂活性增加，而抗磷脂抗體（aPLs）對(duì)卒中后抑郁（PSD）的影響機(jī)制尚不清楚，可能是自身免疫介導(dǎo)導(dǎo)致抑郁癥狀，包括細(xì)胞凋亡激活、氧化應(yīng)激內(nèi)皮損傷、高凝狀態(tài)、補(bǔ)體功能增強(qiáng)、小膠質(zhì)細(xì)胞加速周圍攻擊等。Wang等人[65]研究顯示，缺血性卒中急性期aPS和aCL水平升高與3個(gè)月PSD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，提示aPLs可能在卒中后抑郁預(yù)測(cè)中起重要作用。

3 結(jié)論

綜上所述，目前仍沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有特定生物標(biāo)志物用于診斷PSD，PSD患者的早發(fā)現(xiàn)、早治療，對(duì)于腦卒中患者的康復(fù)將有重要的影響。研究表明，PSD患者可出現(xiàn)多種血清學(xué)指標(biāo)的改變。目前，對(duì)各種早期血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)PSD患者預(yù)后的價(jià)值及意義尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，甚至有些觀點(diǎn)相反，對(duì)臨床工作者可能造成了一定的困擾。如何通過(guò)多中心研究與多種血清學(xué)指標(biāo)結(jié)合，尋找到一種簡(jiǎn)單易獲得，準(zhǔn)確度高便于推廣的指標(biāo)或方法，應(yīng)用于預(yù)測(cè)PSD患者，或許是PSD領(lǐng)域未來(lái)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。