潰瘍性結(jié)腸炎的治療研究現(xiàn)狀

張妍生，楊增強(qiáng)，徐明，高改琴，桑偉，高峰

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，甘肅 蘭州）

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜或黏膜下，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多認(rèn)為與免疫、遺傳、環(huán)境、精神及感染因素有關(guān)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，潰瘍性結(jié)腸炎是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病與機(jī)體免疫功能異常、炎性遞質(zhì)的增多存在著密切的聯(lián)系。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血樣便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀，病程多在4-6周以上，可伴有皮膚、關(guān)節(jié)、黏膜、眼和肝膽等腸外表現(xiàn)。近年來，國(guó)內(nèi)外關(guān)于UC的治療取得了很大的進(jìn)展，現(xiàn)將其作一綜述如下。

1 一般治療

1.1 飲食調(diào)節(jié)

UC患者的飲食應(yīng)以無(wú)渣、低纖維、低乳糖、低脂肪為原則，并注意維生素、礦物質(zhì)及微量元素的補(bǔ)充。

一些特殊營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如魚油、橄欖油、谷氨酰胺等，也應(yīng)用于UC患者的治療。魚油中富含二十碳五烯酸（EPA）和二十碳六烯酸（DHA），屬于n-3多不飽和脂肪酸，其代謝產(chǎn)物前列腺素（PGE3）、血栓烷（TXA3）、白三烯B5，具有下調(diào)免疫反應(yīng)的功效，對(duì)UC患者的作用較為肯定。橄欖油中多不飽和脂肪酸的總含量?jī)H占3.5%-22.0%，且各種多不飽和脂肪酸比例與人乳相似，此時(shí)各種疾病很難入侵人體。橄欖油中還富含維生素E，可減少脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，保護(hù)細(xì)胞免受自由基損傷。外源性給予充足的谷氨酰胺能使腸粘膜增厚，有效阻止或減少細(xì)菌或毒素的易位，增強(qiáng)腸粘膜的免疫屏障。

1.2 改善生活習(xí)慣

UC患者應(yīng)該養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，避免熬夜、酗酒、緊張、工作生活壓力過大等。有研究[2]表明，吸煙對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有保護(hù)作用，吸煙者患病率低于不吸煙者，而戒煙增加了發(fā)病的可能。吸煙能改變淋巴細(xì)胞中效應(yīng)細(xì)胞與抑制細(xì)胞的比例，調(diào)節(jié)凋亡，降低血清和粘膜免疫球蛋白水平，使用透皮尼古丁制劑治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎已經(jīng)取得肯定的療效。

1.3 營(yíng)養(yǎng)支持

營(yíng)養(yǎng)支持[3]是炎癥性腸病患者治療中非常重要的一部分，它能起到阻止病情惡化、改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的作用，同時(shí)可以為病損組織修復(fù)和爭(zhēng)取手術(shù)成功贏得時(shí)間并提供可靠的物質(zhì)保障。

營(yíng)養(yǎng)支持包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持（enteral nutrition，EN）和腸外營(yíng)養(yǎng)支持（parenteral nutrition，PN）。UC患者營(yíng)養(yǎng)支持治療首選EN，如果EN禁忌或無(wú)法達(dá)到有效劑量，應(yīng)予以PN治療。多種EN配方（要素膳、半要素膳、多聚膳）都可以作為潰瘍性結(jié)腸炎患者的唯一能量來源，其在誘導(dǎo)及維持UC緩解的效果方面并無(wú)明顯差別[4]。PN主要適用于活動(dòng)期或病情惡化的患者；不能耐受EN或存在EN禁忌癥者，如并發(fā)腸梗阻、腸瘺、嚴(yán)重腹瀉、腹痛等；中重度營(yíng)養(yǎng)不良，且難以通過飲食及EN治療得到改善者；圍術(shù)期患者，可作為輔助治療；病變廣泛或短腸綜合征患者。

1.4 適度體能鍛煉

營(yíng)養(yǎng)支持治療能改善UC患者營(yíng)養(yǎng)狀況，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行適度的體能鍛煉有助于提高營(yíng)養(yǎng)支持治療效果，增加骨密度和肌肉含量，延緩疾病復(fù)發(fā)。體育鍛煉還能提高UC患者的生活能力和社會(huì)適應(yīng)力，有助于提高生活質(zhì)量。體育鍛煉的強(qiáng)度要適當(dāng)，高強(qiáng)度的體育運(yùn)動(dòng)可引起暫時(shí)的輕度全身炎癥反應(yīng)，增加促炎因子的釋放，對(duì)控制UC病情不利。目前尚缺乏適用于UC患者的可推薦的運(yùn)動(dòng)方案，建議采取積極、自覺、量力而行的鍛煉方案[5]。

2 藥物治療

2.1 氨基水楊酸類

氨基水楊酸類是治療輕中度UC的一線藥物，主要包括傳統(tǒng)的柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）和其他各種不同類型的5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic，5-ASA）制劑。SASP到達(dá)大腸后被細(xì)菌偶氮還原酶還原為5-ASA和磺胺吡啶，5-ASA作用于腸道黏膜發(fā)揮抗炎作用。近年來開發(fā)了多種5-ASA新劑型，目的是在腸道釋放足量的氨基水楊酸，對(duì)黏膜發(fā)揮局部治療作用，并降低不良反應(yīng)，代表藥物有莎爾福（美沙拉嗪腸溶片）、頗得斯安（美沙拉嗪緩釋片）、奧沙拉嗪等。SASP療效與其他5-ASA制劑相似，但不良反應(yīng)遠(yuǎn)較5-ASA制劑多見，主要有皮疹、肝功能不全、血液系統(tǒng)等疾?。粍┝吭龃筮€會(huì)出現(xiàn)消化道不適、男性不育[6]。在治療輕中度UC，特別是病變局限于直腸者，局部應(yīng)用美沙拉嗪栓療效更佳，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

2.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是治療UC有效的藥物之一，主要通過抑制炎癥瀑布形成、阻礙免疫細(xì)胞生成和黏附分子表達(dá)而發(fā)揮作用。適應(yīng)癥主要包括：中重度活動(dòng)性UC；輕中度廣泛活動(dòng)性UC、5-ASA類藥物治療4-8周無(wú)應(yīng)答者；輕中度潰瘍性直腸炎或者病變局限在左半結(jié)腸，直腸局部應(yīng)用5-ASA類藥物無(wú)應(yīng)答者，直腸局部使用糖皮質(zhì)激素作為二線治療誘導(dǎo)完全緩解。糖皮質(zhì)激素是急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的一線治療藥物[7]，可將其病死率從30%降到1%以下。有文獻(xiàn)指出[8]，應(yīng)用激素聯(lián)合美沙拉嗪治療UC較單獨(dú)使用美沙拉嗪效果顯著，且不良反應(yīng)少，值得廣泛的推廣使用。但是，糖皮質(zhì)激素并無(wú)維持治療作用，不宜長(zhǎng)期使用。長(zhǎng)期使用激素，即使是小劑量也會(huì)增加不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、代謝綜合征、心血管疾病、感染、骨壞死和白內(nèi)障等。故待癥狀控制后，可逐漸減少劑量，并使用氨基水楊酸或免疫抑制劑維持治療。近年應(yīng)用的新型制劑有布地奈德、二丙酸倍氯松、巰氫可的松、巰基可的松異戊酸酯等，此類藥物抗炎作用強(qiáng)而全身不良反應(yīng)少。

2.3 免疫抑制劑

免疫抑制劑適用于激素?zé)o效或依賴者以及不能使用SASP或不能行手術(shù)治療者，主要通過不同機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞激活與增殖，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用，從而抑制免疫反應(yīng)性炎癥[9]。常用的免疫抑制劑有硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）、新型免疫抑制劑。

又過了十年，再次見到了許飛。他變了好多，抽長(zhǎng)了身體，站在我面前，像一尊山一樣，只是那欠揍的表情沒變，見了我，還是像死了爹一樣。

AZA能有效誘導(dǎo)和維持緩解，并減少對(duì)激素的依賴和耐藥，但半衰期長(zhǎng)，較易發(fā)生不良反應(yīng)。發(fā)揮藥效需在治療后2-3個(gè)月，一般認(rèn)為AZA對(duì)維持緩解比誘導(dǎo)更有效，最主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制。對(duì)于AZA難治型患者，尤其是發(fā)生肝損傷、關(guān)節(jié)炎、肌肉痛患者，可以改用6-MP，一般不能耐受AZA的患者可以很好耐受6-MP。

新型免疫抑制劑有環(huán)孢素A（cyclosporine，CsA）、他克莫司（FK506）、霉酚制劑-霉菌酚（MMF）[10]。CsA目前已作為重癥UC搶救治療措施納入指南，約有1/3對(duì)激素治療無(wú)反應(yīng)的患者需要使用CsA治療。但此藥也有腎毒性、神經(jīng)毒性（癲癇）、過敏反應(yīng)、感染及肺纖維化等不良反應(yīng)，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度及生化等指標(biāo)。他克莫司可抑制T細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)還能進(jìn)一步抑制巨噬細(xì)胞的活化，有效促進(jìn)細(xì)胞凋亡，改善結(jié)腸炎癥。2012年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織和多倫多共識(shí)都提出他克莫司可作為重度UC的拯救治療方案[11]。臨床多用于頑固性病例及對(duì)AZA、6-MP抵抗或英夫利息單抗誘導(dǎo)緩解后使用。研究顯示，他克莫司治療重度UC短期療效基本與CsA相同。其主要不良反應(yīng)有感覺異常、胃腸道反應(yīng)、癲癇、機(jī)會(huì)性感染等。對(duì)AZA無(wú)反應(yīng)或不能耐受的UC患者應(yīng)用MMF有一定療效，不良反應(yīng)主要有頭痛、惡心、關(guān)節(jié)痛等，部分會(huì)出現(xiàn)血性腹瀉。

2.4 生物制劑

近年來，生物制劑的進(jìn)展最為迅速。英夫利息單克隆抗體（infliximab，IFX）作為最早的抗TNF-α單克隆抗體，是鼠源性序列嵌合人源性序列。當(dāng)激素和上述免疫抑制劑治療無(wú)效或激素依賴或不能耐受時(shí)，可考慮IFX治療。國(guó)外研究[12]已肯定其療效，我國(guó)IFX Ⅲ期臨床試驗(yàn)也肯定其對(duì)中重度UC的療效，其8周臨床應(yīng)答率為64%，黏膜愈合率為34%。有研究[13]指出，IFX的應(yīng)用可以將UC的結(jié)腸切除術(shù)手術(shù)率從10%降至8.9%。之后，全人源化單克隆抗體阿達(dá)木單克隆抗體（adalimumab，ADA）和戈利木單克隆抗體（golimumab）相繼問世，ADA在我國(guó)目前已經(jīng)完成臨床注冊(cè)研究[5]。美國(guó)FDA分別在2012年和2013年批準(zhǔn)了阿達(dá)木單克隆抗體和戈利木單克隆抗體用于治療中度至重度UC的治療。此外，尚有一些未獲批的新型生物制劑[14]也展現(xiàn)了良好的前景，如整合素拮抗劑維多珠單克隆抗體（vedolizumab，VDZ）、JAK1/3抑制劑、鞘氨醇磷酸化受體1和5激動(dòng)劑和SMAD7抑制劑等。

2.5 微生態(tài)制劑

近年來腸道微環(huán)境的研究也成為了治療UC的主要熱點(diǎn)，腸道微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，其與UC的發(fā)病有著密切的聯(lián)系[15]。雖然目前為止尚未發(fā)現(xiàn)與UC發(fā)病相關(guān)的特異性細(xì)菌，但有學(xué)者研究[16]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可能是UC發(fā)生、發(fā)展的始動(dòng)因素。通過對(duì)比UC患者與正常人的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)UC患者優(yōu)勢(shì)菌群種類較少，如乳酸桿菌、雙歧桿菌及消化鏈球菌數(shù)量減少，而致病菌如大腸桿菌、空腸彎曲菌等數(shù)量明顯增多。微生態(tài)制劑可補(bǔ)充腸道正常存在的細(xì)菌，抑制致病菌的生長(zhǎng)，減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生，維持腸道菌群平衡，達(dá)到控制腸道炎癥及維持緩解的目的，有益于UC的治療。微生態(tài)制劑只要包括：益生菌、益生元和合生元制劑。益生菌具有營(yíng)養(yǎng)、防御、延緩衰老、促進(jìn)生長(zhǎng)及抑制腫瘤的作用，在參與機(jī)體代謝、調(diào)節(jié)腸道局部免疫方面有著重要的作用。另外，益生菌具有拮抗作用，如雙歧桿菌可以通過競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)、代謝產(chǎn)物等來抑制致病菌的生長(zhǎng)，乳酸桿菌所產(chǎn)生的乳酸等酸性代謝產(chǎn)物通過降低PH值來抑制致病菌的生長(zhǎng)。常見的益生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、絡(luò)酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢桿菌、枯草桿菌等。高磊[17]等進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床效果研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療潰瘍性結(jié)腸炎較單純使用美沙拉嗪有效率高，療效確切，而且可以改善機(jī)體細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等）的表達(dá)。益生元是指不會(huì)被消化或吸收的食物成分，但能被腸道內(nèi)細(xì)菌選擇性的發(fā)酵，從而促進(jìn)腸道生態(tài)系統(tǒng)的改變，包括非淀粉多糖、膳食纖維、菊粉、低聚果糖等。益生元能刺激腸內(nèi)保護(hù)性細(xì)菌生長(zhǎng)或增強(qiáng)其代謝，還可經(jīng)結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵為短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）而發(fā)揮作用。目前被報(bào)道較多的益生元是GBF（germinated barley food-stuff，GBF），是一種從谷類中加工提取的富含谷氨酰胺和半纖維素的食物，能通過雙歧桿菌等轉(zhuǎn)化為乳酸、醋酸和丁酸。合生元（益生菌和益生元的合劑）可能有利于控制UC的活動(dòng)度，提高生活質(zhì)量，減輕內(nèi)鏡下腸黏膜炎癥反應(yīng)，但尚需更多研究證實(shí)。

2.6 抗生素或抗病毒藥物

雖然目前多數(shù)的研究資料不支持使用抗生素作為輕中度或重度UC的治療用藥或作為標(biāo)準(zhǔn)激素治療的輔助治療用藥，但是，對(duì)于暴發(fā)型結(jié)腸炎患者或者重度UC患者發(fā)生激素?zé)o效、合并機(jī)會(huì)性感染時(shí)，建議及時(shí)給予抗感染治療。UC患者是機(jī)會(huì)性感染的高風(fēng)險(xiǎn)人群。首先，疾病本身可導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)狀況下降；其次，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑可嚴(yán)重抑制患者的免疫力，因此機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率顯著增加。根據(jù)2017年最新炎癥性腸病合并機(jī)會(huì)性感染專家共識(shí)意見[18]，一旦合并難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile，C.diff）感染和巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）結(jié)腸炎，應(yīng)給予積極的藥物治療。UC合并C.diff的治療，可選用甲硝唑和萬(wàn)古霉素，對(duì)于嚴(yán)重C.diff感染者，萬(wàn)古霉素療效優(yōu)于甲硝唑，建議作為首選。發(fā)生糖皮質(zhì)激素抵抗的重度UC患者若合并CMV結(jié)腸炎，建議及時(shí)給予抗病毒治療，治療的主要藥物是更昔洛韋和膦甲酸鈉。有證據(jù)表明對(duì)于難治性UC，CMV感染作為隱蔽因素可加重病情，而抗病毒治療后臨床緩解率達(dá)67%-100%，病死率可由71%下降至14.5%-17.6%。另外，伴有肛周疾病的UC患者予以硝基咪唑類抗生素治療療效顯著，可能與該類抗生素能夠抑制腸道厭氧菌、抑制免疫、影響白細(xì)胞趨化等作用有關(guān)[19]。

2.7 維生素

自由基增加、抗氧化能力減弱及過度炎癥反應(yīng)在UC發(fā)生中起重要作用。維生素E為抗氧化劑及自由基清除劑；維生素D可影響機(jī)體的固有免疫，對(duì)抑制UC的炎癥反應(yīng)有一定作用。治療時(shí)增加維生素D和維生素E的攝入量有利于病情緩解[20]。

2.8 葉酸阻滯劑

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治療自身免疫性疾病的一種葉酸阻滯劑，用于治療難治性、不能耐受巰基嘌呤的UC患者[21]。其作用機(jī)制涉及阻礙葉酸途徑的某些酶而影響嘌呤、嘧啶的合成，增加了細(xì)胞外腺苷水平，發(fā)揮其抗炎作用。在一項(xiàng)關(guān)于MTX治療炎癥性腸?。↖BD）療效與安全的Meta分析[22]中，得出結(jié)論 甲氨蝶呤較安慰劑對(duì)克羅恩病（CD）誘導(dǎo)緩解有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)UC的療效不能確定，需要更多的研究來證實(shí)。欒興龍[23]等一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期MTX用于AZA干預(yù)無(wú)效UC療效佳，并可改善體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)狀況及凝血功能，同時(shí)能降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)，緩解病情，安全性高，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，MTX治療UC的療效可能與給藥途徑有關(guān)，患者能夠更好地耐受皮下注射而不是肌內(nèi)注射。

2.9 中藥

由于中藥的天然性和具有多種生物學(xué)性能，目前已成為治療UC的替代療法?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明中醫(yī)藥亦是通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫等發(fā)揮治療作用的。中醫(yī)講求分型論治、分期論治，即根據(jù)UC的不同證型和不同分期選用不同的中藥湯劑。對(duì)于病變部位位于左半結(jié)腸的UC，中藥湯劑灌腸可使藥物直達(dá)病所，避免了口服用藥過程中消化酶與藥物的相互作用，可望提高療效，也是目前中醫(yī)藥治療UC的重要給藥途徑之一。

3 介入治療

介入治療（interventional therapy）的基本原理為采用Seldinger技術(shù)通過股骨的股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，隨后利用微量泵將治療所需藥物泵入，從而重建腸系膜微循環(huán)，有利于炎癥水腫的消退以及潰瘍的愈合。有研究[24]發(fā)現(xiàn)：經(jīng)過局部腸系膜下動(dòng)脈介入給予抗炎及高營(yíng)養(yǎng)治療前后腸系膜下動(dòng)脈造影對(duì)比顯示，采用局部腸外高營(yíng)養(yǎng)患者的腸系膜下動(dòng)脈及其毛細(xì)血管網(wǎng)，造影劑通過順暢，無(wú)濃聚，血管吻合支清晰，可以證明經(jīng)過局部介入的抗炎及局部高營(yíng)養(yǎng)治療后，患者的腸系膜微循環(huán)得以重建，從而減輕了患者的臨床癥狀，減少了復(fù)發(fā)，是一種有效的治療方法。李艷[25]等通過一項(xiàng)回顧性分析，對(duì)比介入治療與單純藥物治療UC患者的療效，最終介入治療組的臨床有效率為91.30%，單純藥物治療組的臨床有效率為63.64%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。由于介入治療是通過局部給藥，藥物濃度高，且作用直接、迅速，作用時(shí)間延長(zhǎng)，加大了治療效果，特別是對(duì)內(nèi)科治療無(wú)效的患者有較大意義。

4 外科手術(shù)治療

由于疾病慢性化和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，有近一半的潰瘍性結(jié)腸炎患者在其發(fā)病的前十年中會(huì)接受外科手術(shù)治療(operative treatment)。此外，患者還會(huì)因各種嚴(yán)重的暴發(fā)性并發(fā)癥或病變部位存在明顯惡變風(fēng)險(xiǎn)而接受手術(shù)治療。耿秀文[26]在一項(xiàng)關(guān)于炎癥性腸病的臨床手術(shù)治療方法及療效評(píng)價(jià)中，對(duì)70例接受外科手術(shù)治療的UC患者的手術(shù)治療方法及療效資料進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)UC治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況（1例），且于復(fù)發(fā)后接受內(nèi)科藥物控制治療。所以應(yīng)該嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)、手術(shù)的微創(chuàng)性及患者術(shù)后生存質(zhì)量。外科治療的手術(shù)方式包括：結(jié)直腸切除回腸造口術(shù)、結(jié)腸次全切除術(shù)、可控性回腸造口術(shù)、回腸儲(chǔ)袋-肛管吻合術(shù)（Ileal pouch-anal anastomosis，IPAA），最常用的回腸儲(chǔ)袋有J型、三袢S型、四袢W型和側(cè)側(cè)順蠕動(dòng)型。錢鳴[27]等也在一項(xiàng)關(guān)于UC手術(shù)治療的分析中得出結(jié)論 對(duì)于UC患者，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，合理選擇安全有效的手術(shù)方式。UC擇期手術(shù)、急診手術(shù)中行IPAA均安全有效。IPAA目前被認(rèn)為是手術(shù)治療UC的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

5 其他治療

5.1 細(xì)胞治療

干細(xì)胞移植(stem cell transplantation)成為近年來治療UC的研究熱點(diǎn)，其主要通過兩種基本機(jī)制治療UC：一是通過移植后定植于病變腸道部位，橫向分化為具有相應(yīng)功能的多種正常腸道細(xì)胞，增強(qiáng)腸道上皮修復(fù)能力，重建腸道黏膜和絨毛結(jié)構(gòu)，促進(jìn)損傷的腸粘膜修復(fù)；二是通過復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)重新調(diào)節(jié)腸道免疫，重建免疫耐受[28]。目前報(bào)道的有造血干細(xì)胞移植（HSCT）、臍帶血干細(xì)胞移植（CBSCT）、間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCs）。其中以MSCs的應(yīng)用最為廣泛。MSCs是骨髓微環(huán)境中的重要組成部分，具有高度增殖、自我更新及可向多種非造血組織分化的潛能，并且有向損傷組織趨化的特性，如歸巢至腸道。熊軒軒[29]等在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，通過將MSCs移植于UC大鼠，發(fā)現(xiàn)MSCs能夠有效的緩解UC大鼠體質(zhì)量下降、改善便血癥狀、減輕結(jié)腸黏膜損傷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)MSCs可以通過調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞的平衡來達(dá)到治療。臨床報(bào)道[30]自體的MSCs治療UC是一種可靠、安全、有效的方法，應(yīng)用干細(xì)胞治療UC具有廣闊的前景。因此為了干細(xì)胞治療UC能在臨床上普遍推廣應(yīng)用，其治療UC的諸多方面的問題還需要我們進(jìn)一步去研究。比如最佳的移植途徑，治療的最佳干細(xì)胞數(shù)量，臨床適應(yīng)癥的選擇，并發(fā)癥的預(yù)防與治療及其臨床長(zhǎng)期的療效觀察等問題。

5.2 高壓氧治療

高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療是機(jī)體處于高氣壓環(huán)境中呼吸純氧或高濃度氧以治療疾病的方法。楊金華[31]采用HBO綜合治療UC患者141例，對(duì)照組給予SASP，治療組在此基礎(chǔ)上給予HBO，治療8周，結(jié)果HBO組顯效率、總有效率分別為84.4%和100.0%，明顯高于對(duì)照組的44.4%及76.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。羅慶偉[32]等進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用HBO聯(lián)合SASP治療UC較單獨(dú)使用SASP有效率高，且 HBO組Th17細(xì)胞所占比例下降程度、Treg細(xì)胞所占比例升高程度以及Th17/Treg細(xì)胞的比值下降程度均較SASP組更為明顯（P＜0.05）。HBO治療UC的具體作用機(jī)制[33]可能是改善腸壁微循環(huán)、干擾細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖、減少抗體以及氧自由基的產(chǎn)生、提高血氧分壓等。HBO治療對(duì)UC療效好，不良反應(yīng)少，輔以常規(guī)藥物治療可明顯改善難治性UC患者的臨床癥狀，值得臨床推廣使用。

5.3 糞菌移植

1958年西方將健康人糞便中的菌群提煉后種植后在偽膜性腸炎患者體內(nèi)并成功治愈了3例重癥患者，引發(fā)了我們對(duì)糞便菌群移植即糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）治療潰瘍性結(jié)腸炎的思考和探索。FMT是一種重塑腸道菌群的治療方式，將健康人群糞便中的腸道菌群，通過特殊方式移植到患者腸內(nèi)，以重建腸道菌群，從而調(diào)節(jié)腸內(nèi)異常的免疫應(yīng)答、能量代謝、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)的激活等[34,35]，最終達(dá)到治療腸道疾病的目的。FMT對(duì)UC治療效果的影響因素有很多，大致可以分為兩方面：患者本身的內(nèi)在條件和外在因素。內(nèi)在條件包括患病時(shí)間、疾病臨床分型、患病人群（如兒童、青少年、成人等），外在因素包括移植途徑（如通過口服、結(jié)腸鏡移植等）、移植次數(shù)、免疫因素、糞便供者、腸道清潔情況、糞菌狀態(tài)（如新鮮糞菌、冰凍糞菌）。多項(xiàng)研究[36,37]表明，UC患者體內(nèi)菌群多樣性顯著降低，F(xiàn)MT可以構(gòu)建新的生物菌群，防止殘留的細(xì)菌流失，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)異常的免疫應(yīng)答和難以自限的炎癥反應(yīng)，有效緩解UC患者的臨床癥狀，促進(jìn)UC患者腸黏膜的修復(fù)，改善UC患者生活質(zhì)量。目前仍缺乏大規(guī)模的研究證實(shí)FMT治療UC的可行性、安全性、作用機(jī)制等，尚不能為FMT治療提供相應(yīng)的規(guī)范和指南，有待進(jìn)一步研究。

5.4 血漿治療

血漿治療包括血漿置換（plasmapheresis）和輸注血漿(plasma transfusion)兩種治療方式。國(guó)外多中心臨床隨機(jī)研究[38]已證實(shí)，血漿置換療法，即去白細(xì)胞凈化療法（LCAP）對(duì)UC患者是有效的，機(jī)制可能與抑制腸黏膜的炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等有關(guān)。目前尚缺乏輸注血漿對(duì)UC患者治療的相關(guān)證據(jù)。血漿中含有一系列抗炎因子（IL-4、IL-10）、凝血因子（凝血因子Ⅷ、纖維蛋白原）、免疫因子（T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、抗原、樹突細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群免疫復(fù)合體）以及血漿蛋白，可能會(huì)針對(duì)UC的病因和發(fā)病機(jī)制發(fā)揮療效。血漿置換需要大量新鮮冰凍血漿及分離機(jī)，費(fèi)用較大、對(duì)靜脈要求較高，臨床上很難應(yīng)用于UC患者的治療，所以，我們需要更多的臨床研究去證實(shí)輸注血漿對(duì)UC患者治療的療效及安全性。

6 問題與展望

近年來，UC治療的有效性和安全性得到很大的提升，治療方式也趨于多樣化。然而，許多情況下的治療雖然有效，但仍不能完全控制疾病多方面的進(jìn)展和結(jié)局。目前，UC的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，也無(wú)唯一有效的治療方法。我們期待更多的研究去明確該病的病因及發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而針對(duì)其發(fā)病機(jī)制探索出有效的治療方法。