ERCP取石術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)因素研究進(jìn)展

吳炎炎， 燕善軍

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000

膽總管結(jié)石是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，膽總管結(jié)石在有癥狀膽囊結(jié)石患者中所占比例為3%～16%[1]，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石成功率高、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、可重復(fù)操作性強(qiáng)，被認(rèn)為是膽總管取石的首選方式[2]。復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石一般被認(rèn)為是內(nèi)鏡取石術(shù)后≥6個(gè)月發(fā)生的膽總管結(jié)石[3]，結(jié)石復(fù)發(fā)是ERCP取石術(shù)后常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，復(fù)發(fā)率為6.4%～24%[4]，膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)是目前臨床所面臨的棘手問(wèn)題，如果早期明確復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)高?；颊叨ㄆ趶?fù)查，密切隨訪，早期治療，可以減少痛苦，理論上可以降低結(jié)石復(fù)發(fā)率，從而預(yù)防膽道敗血癥、膽汁性肝硬化，甚至死亡[5]。ERCP取石術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)因素較為復(fù)雜，與結(jié)石特點(diǎn)、解剖結(jié)構(gòu)異常、手術(shù)相關(guān)因素及部分藥物有關(guān)。本文就ERCP取石術(shù)后影響膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的以下幾方面因素的研究進(jìn)展作一概述。

1 結(jié)石特點(diǎn)

1.1 結(jié)石種類(lèi)

1.1.1 膽固醇結(jié)石：膽道結(jié)石按結(jié)石形成部位可分為原發(fā)性結(jié)石和繼發(fā)性結(jié)石，前者在膽道內(nèi)新生形成，后者在膽囊內(nèi)形成并進(jìn)入膽道。原發(fā)性膽總管結(jié)石與肝臟中增加的合成膽固醇的限速酶有關(guān)，在一些原發(fā)性復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石患者中發(fā)現(xiàn)羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)濃度增加，而降解膽固醇為膽汁酸的限速酶，即7α-羥化酶的濃度降低。由于個(gè)人的飲食習(xí)慣和個(gè)體酶的狀況不同，血清膽固醇水平升高可能是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[6]。另外，MU等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是膽固醇性結(jié)石發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，超重人群膽結(jié)石發(fā)生率是正常人群體質(zhì)量的3倍。因此，控制體質(zhì)量和血清膽固醇對(duì)預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要意義。

1.1.2 棕色色素結(jié)石：棕色色素結(jié)石是膽總管結(jié)石的主要表現(xiàn)形式，不僅在膽囊內(nèi)可形成，在肝內(nèi)和肝外膽管內(nèi)也可形成。它們多與腸道細(xì)菌感染密切相關(guān)，通常與膽管炎的發(fā)生有關(guān)，從而促進(jìn)結(jié)石形成。對(duì)38種棕色色素膽總管結(jié)石進(jìn)行了細(xì)菌學(xué)和形態(tài)學(xué)研究，其中80.5%的結(jié)石細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，腸球菌是分離到的最常見(jiàn)的微生物，證實(shí)了細(xì)菌的存在與棕色色素結(jié)石的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8]。

1.2 結(jié)石數(shù)目多發(fā)膽總管結(jié)石取出后更容易引起膽汁淤滯。KATO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)結(jié)石與結(jié)石復(fù)發(fā)關(guān)系密切。考慮原因可能為：(1)多發(fā)結(jié)石性質(zhì)多為膽固醇結(jié)石或混合性結(jié)石，一般體積較小，膽總管造影常常不能發(fā)現(xiàn)體積較微小的結(jié)石；(2)結(jié)石數(shù)目較多的患者膽固醇在膽汁中較易析出結(jié)晶并成為結(jié)石體質(zhì)，有結(jié)石形成的傾向；(3)多發(fā)結(jié)石術(shù)中往往需反復(fù)取石，可造成膽道損傷、膽管炎癥、管壁僵硬，為結(jié)石復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件；(4)ERCP取石后，泥沙樣結(jié)石比堅(jiān)硬結(jié)石更容易保留在膽管內(nèi)，膽道造影常不易發(fā)現(xiàn)微小結(jié)石，所遺留的小結(jié)石碎片可能作為結(jié)石核心作用于結(jié)石聚集，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石。對(duì)于泥沙樣結(jié)石，建議術(shù)后予氣囊清掃或經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流，行膽道沖洗。

1.3 結(jié)石直徑ATIQ等[10]研究發(fā)現(xiàn)，膽結(jié)石越大，膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率越高?？赡艿脑?yàn)椋?1)結(jié)石直徑越大，使用機(jī)械碎石的概率就越高，而碎石術(shù)為結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；(2)結(jié)石直徑越大，越容易引起膽管擴(kuò)張、膽道動(dòng)力學(xué)改變、膽汁淤積，誘發(fā)結(jié)石形成。

2 解剖結(jié)構(gòu)異常

2.1 壺腹周?chē)覊馗怪車(chē)沂怯绅つぁつは聦雍蜕⒉加谀c壁的肌細(xì)胞組成的小囊。壺腹周?chē)叶x為距壺腹2～3 cm半徑內(nèi)存在的憩室，根據(jù)主乳頭與憩室之間的位置分為三型：Ⅰ型，乳頭位于憩室深部(憩室內(nèi)乳頭)；Ⅱ型：乳頭位于憩室內(nèi)緣(近乳頭憩室)，內(nèi)鏡下乳頭口不可見(jiàn)；Ⅲ型：乳頭位于憩室外(憩室外乳頭)，乳頭易于探查[11]。LI等[12]發(fā)現(xiàn)，壺腹周?chē)铱赡苁悄懙澜Y(jié)石發(fā)生或復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，壺腹周?chē)业陌l(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，超過(guò)75.5%的壺腹周?chē)沂窃谀挲g>50歲患者中發(fā)現(xiàn)的。壺腹周?chē)覍?dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)的原因可能為：(1)食物沉積在憩室內(nèi)，形成良好的細(xì)菌培養(yǎng)基，細(xì)菌可擴(kuò)散到膽管系統(tǒng)，形成細(xì)菌感染。從憩室中收集到的細(xì)菌與從膽道中分離出的細(xì)菌屬于同一品系。最常見(jiàn)的細(xì)菌類(lèi)型包括大腸桿菌、糞鏈球菌、變形桿菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌。因此，壺腹周?chē)一颊吣懙兰?xì)菌感染被認(rèn)為是導(dǎo)致膽道結(jié)石形成和復(fù)發(fā)的重要機(jī)制；(2)壺腹周?chē)铱赡軙?huì)影響乳頭的正常解剖，使膽總管遠(yuǎn)端受壓及膽管擴(kuò)張，影響胰管和膽道的匯聚。憩室越大，離乳頭越近，越可能干擾膽汁和胰液的排泄。因此，憩室的大小是結(jié)石形成的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素：憩室較大(>2 cm)的患者更容易形成結(jié)石；(3)乳頭周?chē)一颊咄憩F(xiàn)出Oddi括約肌功能障礙。在生理?xiàng)l件下，Oddi括約肌在膽汁運(yùn)輸中起著關(guān)鍵的閥門(mén)作用：Oddi括約肌的輕度收縮起“蠕動(dòng)泵”的作用，而強(qiáng)烈收縮產(chǎn)生阻力。因此，Oddi括約肌在控制膽汁流動(dòng)方面具有重要作用。Oddi括約肌功能障礙患者膽道壓力升高或膽道痙攣，導(dǎo)致膽汁流動(dòng)受阻，可能會(huì)增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率。

2.2 膽管成角膽管成角被認(rèn)為是結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。膽管走向呈角狀分布，易發(fā)生膽汁淤滯，促進(jìn)結(jié)石的形成和復(fù)發(fā)，膽汁淤滯被認(rèn)為是膽道結(jié)石發(fā)病的重要因素。CHONG等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膽總管成角≤130 °與膽管結(jié)石復(fù)發(fā)密切相關(guān)。而KEIZMAN等[14]報(bào)道膽總管成角≤145 °是膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)ERCP取石后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響的具體膽管角度，意見(jiàn)尚不一致，有必要進(jìn)一步觀察和研究。

2.3 膽總管擴(kuò)張膽總管擴(kuò)張與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)，但膽總管擴(kuò)張至何種程度會(huì)對(duì)結(jié)石復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響，意見(jiàn)尚未統(tǒng)一。相關(guān)研究[14]發(fā)現(xiàn)，膽管直徑≥13 mm是結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NZENZA等[15]一項(xiàng)納入1 148例患者的研究發(fā)現(xiàn)，膽管直徑>15 mm的患者比膽管直徑≤15 mm的患者更容易復(fù)發(fā)。膽總管結(jié)石取出后擴(kuò)張的膽總管直徑并無(wú)減小，由于慢性炎癥和纖維化導(dǎo)致膽管壁彈性喪失，從而導(dǎo)致膽汁淤滯和細(xì)菌感染，它們是結(jié)石復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素；然而，PASPATIS等[16]報(bào)道，膽總管直徑>19 mm可預(yù)測(cè)術(shù)后遠(yuǎn)期結(jié)石復(fù)發(fā)。

3 與手術(shù)相關(guān)的因素

3.1 手術(shù)方式ERCP治療膽總管結(jié)石的常規(guī)方法包括內(nèi)鏡括約肌切開(kāi)術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)、內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)、內(nèi)鏡下乳頭小切開(kāi)聯(lián)合內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)(EST-EPBD)。

EPBD是治療膽總管結(jié)石的一種替代方法。它比EST更容易操作，而且技術(shù)要求更低。EPBD保留括約肌功能，而EST永久性喪失括約肌功能，EPBD膽道并發(fā)癥少，結(jié)石復(fù)發(fā)率更低[17]。但TSAI等[18]發(fā)現(xiàn)，EPBD并未被廣泛使用，因?yàn)樗c較高的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)和使用機(jī)械碎石率相關(guān)。Oddi括約肌作為膽管與十二指腸之間的屏障，通過(guò)維持膽道正壓，防止膽道內(nèi)容物回流至膽管，Oddi括約肌切開(kāi)后，降低了膽總管壓力，導(dǎo)致十二指腸反流，增加了膽管炎、膽管結(jié)石和膽管癌的發(fā)生率，因此，應(yīng)盡量實(shí)施乳頭括約肌小切開(kāi)，建議切割方向?yàn)槿轭^11點(diǎn)至12點(diǎn)的位置[19]，以防止EST術(shù)后出現(xiàn)上述并發(fā)癥。應(yīng)用EST-EPBD切除膽總管結(jié)石，成功率高，與單純EST相比，可減少膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。

3.2 膽囊結(jié)石及膽囊切除術(shù)2017年英國(guó)最新膽總管結(jié)石治療指南(CBDS)[20]建議：膽總管結(jié)石確診的患者應(yīng)盡可能的取出結(jié)石，有癥狀的患者會(huì)獲益更大。所有膽總管結(jié)石或膽囊結(jié)石的患者都應(yīng)行膽囊切除術(shù)，除非有特定不允許手術(shù)的情況。但具體臨床實(shí)踐中，ERCP取石術(shù)后行膽囊切除術(shù)仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。KAWAJI等[21]研究報(bào)道，ERCP治療膽總管結(jié)石后預(yù)防性行膽囊切除術(shù)可減少?gòu)?fù)發(fā)，值得推薦，提示部分復(fù)發(fā)的膽總管結(jié)石可能從膽囊轉(zhuǎn)移而來(lái)。然而，賴(lài)曉偉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，行膽囊切除術(shù)并不能降低膽道結(jié)石復(fù)發(fā)率，而是結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因可能為：膽囊排泄膽汁，可以沖洗膽道，并且沖洗掉新形成的細(xì)小結(jié)石，防止新的結(jié)石形成，膽囊切除術(shù)后，這些功能將永久消失。KIM等[23]報(bào)道也指出，對(duì)于亞洲人群無(wú)結(jié)石的膽囊，在ERCP取石后，不需要行預(yù)防性膽囊切除術(shù)來(lái)預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。PARK等[24]包含46 181例患者的研究得出類(lèi)似結(jié)論，膽囊收縮排空膽汁，沖洗膽道，防止新的結(jié)石形成。因此，一般不推薦無(wú)膽囊結(jié)石的患者預(yù)防性行膽囊切除術(shù)。建議>70歲膽總管結(jié)石患者行膽囊切除術(shù)，減少膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。

3.3 碎石術(shù)超過(guò)85%的膽總管結(jié)石患者可以通過(guò)EST和EPBD取石治療。不能通過(guò)常規(guī)治療直接取石的膽管結(jié)石稱(chēng)為復(fù)雜膽管結(jié)石。這些結(jié)石可以通過(guò)碎石術(shù)取石，這是一種安全有效的治療策略，尤其當(dāng)結(jié)石>15 mm時(shí)，成功率約95%[25]。然而，碎石術(shù)后遺留的小碎塊可能是導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)的原因之一。LI等[5]認(rèn)為，碎石術(shù)是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ITOKAWA等[26]發(fā)現(xiàn)，EST-EPBD在不碎石的情況下可以取出較大的結(jié)石，理論上可以減少碎石術(shù)的應(yīng)用，減少殘余結(jié)石碎片的產(chǎn)生，從而降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率。

3.4 鼻膽管沖洗術(shù)江帆等[27]研究發(fā)現(xiàn)，ERCP取石后行鼻膽管沖洗可使結(jié)石復(fù)發(fā)率降低。可能的原因有：(1)Oddi括約肌具有調(diào)節(jié)膽道壓力的作用，ERCP手術(shù)會(huì)不同程度地導(dǎo)致Oddi括約肌損傷，從而引起膽汁排空受阻及腸-膽反流，提高結(jié)石復(fù)發(fā)率。鼻膽管沖洗可增加膽道正向壓力，促進(jìn)膽汁排空，減弱膽道反流，從而降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率；(2)行鼻膽管沖洗的患者，原先存在的膽汁淤積及膽道炎癥可在一定程度上得到清除，從而降低結(jié)石復(fù)發(fā)率；(3)既往研究[15]報(bào)道，膽總管擴(kuò)張是結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，膽總管持續(xù)擴(kuò)張易導(dǎo)致膽道平滑肌纖維處于長(zhǎng)期舒張狀態(tài)，從而產(chǎn)生膽汁淤積，ERCP術(shù)后鼻膽管沖洗可刺激膽道平滑肌，促進(jìn)其恢復(fù)正常的收縮運(yùn)動(dòng)，改善平滑肌彈性，利于膽汁排空；(4)對(duì)于膽總管末端狹窄及多發(fā)結(jié)石而難以取凈的患者，ERCP術(shù)后鼻膽管沖洗，有助于減少殘留的結(jié)石。

3.5 既往膽道手術(shù)史孔艷杰[28]研究發(fā)現(xiàn)，既往膽道手術(shù)史是ERCP取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素?？紤]原因?yàn)椋?1)多次ERCP操作，會(huì)加重Oddi括約肌損傷，增加逆行性膽道感染概率，誘發(fā)結(jié)石形成；(2)既往膽道手術(shù)史可損傷患者膽管壁，誘發(fā)膽管上皮細(xì)胞壞死，形成瘢痕化，從而導(dǎo)致膽管狹窄，影響膽道的流體力學(xué)，膽汁排泄不暢，膽汁淤積，增加結(jié)石復(fù)發(fā)率；(3)膽道縫線殘留為結(jié)石聚集提供了條件，可導(dǎo)致復(fù)發(fā)性結(jié)石，剪除縫線后可降低結(jié)石復(fù)發(fā)率[10]；(4)既往手術(shù)史可造成局部粘連，導(dǎo)致膽總管傾斜，即膽管成角，膽管成角不利于膽道運(yùn)動(dòng)，減少膽汁流量，引起膽汁淤滯，提高結(jié)石復(fù)發(fā)率。

4 部分藥物

藥物作為膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的相關(guān)報(bào)道并不多見(jiàn)，通過(guò)大量閱讀文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)以下藥物可能對(duì)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響。

4.1 質(zhì)子泵抑制劑雖然質(zhì)子泵抑制劑是常用的減少胃酸產(chǎn)生的處方藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但FUKUBA等[29]報(bào)道顯示，質(zhì)子泵抑制劑是EST術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其病理及相關(guān)因素尚不清楚，但懷疑質(zhì)子泵抑制劑通過(guò)促進(jìn)小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，改變膽汁中的細(xì)菌混合物，增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 熊去氧膽酸YAMAMOTO等[30]研究發(fā)現(xiàn)，膽總管結(jié)石切除術(shù)后給予熊去氧膽酸治療可能是預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的一種新策略。一方面，口服熊去氧膽酸后，通過(guò)抑制膽固醇在腸道內(nèi)的重吸收及降低膽固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度，減少膽固醇結(jié)石的產(chǎn)生，且熊去氧膽酸可有效溶解膽固醇結(jié)石；另一方面，肝臟分泌的膽汁量及其在膽管中的流速，被認(rèn)為與結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)，熊去氧膽酸可以增加膽汁流量，改善膽汁的排泄，因此，熊去氧膽酸可以抑制膽總管結(jié)石的術(shù)后復(fù)發(fā)，并可有效地維持患者的生活質(zhì)量。

5 總結(jié)

綜上，ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率較高，但復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不完全清楚。事實(shí)上，許多患者到醫(yī)院就診是為了緩解復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石的癥狀，因此，識(shí)別復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石發(fā)生的危險(xiǎn)因素很重要，我們建議多危險(xiǎn)因素的患者需要通過(guò)更頻繁的隨訪評(píng)估來(lái)早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石。