支氣管擴張劑的臨床應用研究進展

周宏基, 李雅蘭

(暨南大學附屬第一醫(yī)院 麻醉科, 廣東 廣州, 510632)

支氣管擴張劑是治療氣流受限性肺疾病的主要藥物，臨床應用時需基于患者的臨床癥狀、風險因素、合并癥、副作用和滿意度等進行綜合決策，以最大限度地減輕患者癥狀和降低病情加重風險。隨著新型支氣管擴張劑的不斷研發(fā)，關(guān)于如何實現(xiàn)支氣管擴張劑最優(yōu)化使用的研究近年來在臨床廣泛開展[1-2]?，F(xiàn)將支氣管擴張劑的臨床應用狀況綜述如下，旨在為科學合理地應用支氣管擴張劑提供重要參考。

1 支氣管擴張劑的種類及其主要作用機制

1.1 β2-腎上腺素能受體激動劑(β2受體激動劑)

β2受體激動劑分為長效β2-腎上腺素能受體激動劑(LABA)和短效β2-腎上腺素能受體激動劑(SABA), LABA有福莫特羅、奧達特羅和沙美特羅等, SABA有特布他林和沙丁胺醇等。雖然支氣管平滑肌(ASM)上腎上腺素能神經(jīng)纖維的直接支配非常少，但β2-腎上腺素能受體在ASM上分布密集，這就為β2受體激動劑提供了良好的生理性作用基礎。β2受體激動劑通過激活ASM上的β2-腎上腺素能受體引起支氣管舒張。

1.2 毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑(M受體拮抗劑)

M受體拮抗劑分為長效毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA)如噻托溴銨和短效毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑(SAMA)如異丙托溴銨。ASM的張力主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)通過膽堿能和非膽堿能神經(jīng)纖維支配和控制。迷走神經(jīng)活動增強在導致慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者或哮喘患者氣道阻塞方面起著關(guān)鍵作用。M3毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M3R)廣泛分布于肺臟，主要分布在氣道平滑肌和黏膜腺體中。乙酰膽堿(Ach)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，其通過激活ASM和黏液腺上的M3R分別引起支氣管收縮和黏液分泌。M受體拮抗劑通過抑制迷走神經(jīng)介導副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，發(fā)揮擴張支氣管和減少黏液分泌的作用。

1.3 茶堿

茶堿對ASM有直接松弛作用，其作用機制主要包括: 抑制磷酸二酯酶使細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量升高; 拮抗腺嘌呤對呼吸道的收縮作用; 促進內(nèi)源性腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放。茶堿能增強膈肌收縮功能，在膈肌收縮無力時則作用更顯著。此外，茶堿還可干擾氣道平滑肌細胞內(nèi)鈣離子的移動，影響細胞內(nèi)外鈣離子水平，進而產(chǎn)生平滑肌舒張效應[3]。

2 支氣管擴張劑的臨床應用

支氣管擴張劑對小氣道具有良好的擴張作用。氣流速度快、氣流呈湍流和氣道口徑減小等均能使氣道阻力增大而影響肺通氣。小氣道(直徑<2 mm)的氣道阻力小(約占總氣道阻力的10%)，常規(guī)肺功能檢查不容易發(fā)現(xiàn)小氣道病變，而患者病情發(fā)展至有呼氣困難等癥狀時，小氣道病變往往已較為嚴重。ASM沒有自律性，其收縮活動受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配。支氣管擴張劑可調(diào)節(jié)ASM的功能而發(fā)揮擴張支氣管的作用，顯著改善支氣管哮喘(簡稱哮喘)、COPD等氣流受限性肺疾病患者的肺功能。

2.1 哮喘

哮喘是一種異質(zhì)性肺部疾病，特征包括氣道炎癥、氣道高反應性和多變的可逆性氣流受限，其中以慢性氣道炎癥為主，表現(xiàn)為ASM收縮、喘鳴和呼吸困難。ASM異?？赡苁菍е孪颊邭獾雷枇υ黾雍蜌獾栏叻磻缘闹饕騕4]。哮喘根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期。哮喘患者副交感神經(jīng)張力通常較高，而且ASM細胞基礎張力增加，對組胺和Ach等的收縮反應性更強。研究[5]顯示, ASM的這些內(nèi)在改變與免疫炎癥反應無關(guān)。新西蘭一項為期52周的多中心隨機對照試驗[6]顯示，對于患有輕至中度哮喘的成年人來說，哮喘發(fā)作時按需吸入布地奈德+福莫特羅比長期小劑量吸入布地奈德+特布他林(哮喘發(fā)作時按需吸入)在預防哮喘加重方面更加有效。另一項為期52周的雙盲試驗[7]表明, 12歲以上輕度哮喘患者按需吸入布地奈德+福莫特羅比按需吸入特布他林能更好地控制癥狀和預防哮喘加重，并能顯著減少哮喘患者的激素總負荷量且無需維持每天2次的治療方案。這些發(fā)現(xiàn)符合2019年全球哮喘創(chuàng)議(GINA)的建議: 按需小劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)+福莫特羅的緩解性療法是輕度哮喘患者當前首選治療方案之一，可取代往日小劑量吸入ICS的治療方案。另一項關(guān)于按需吸入藥物對成人輕度哮喘的治療效果的平行對照試驗[8]顯示，按需吸入布地奈德+福莫特羅預防哮喘加重的效果優(yōu)于按需吸入沙丁胺醇。LAMA治療哮喘的效果已得到藥理學和臨床證據(jù)的支持，對于最初使用ICS+LABA治療仍有癥狀或經(jīng)常加重的成年哮喘患者，可考慮加入LAMA組成三聯(lián)療法，但必須制定合適的方案以確定三聯(lián)療法的使用期限及其相關(guān)不良反應[9]。重度哮喘急性發(fā)作時，患者在吸氧的同時可持續(xù)霧化吸入沙丁胺醇聯(lián)合SAMA, 靜脈滴注氨茶堿和糖皮質(zhì)激素[10-11]; 支氣管擴張藥聯(lián)合靜脈滴注茶堿在重度哮喘急性發(fā)作時是安全可行的[12], 同時可考慮靜脈使用硫酸鎂(2 g, 靜脈滴注)[11]。兒童中至重度哮喘急性發(fā)作時，如果SABA和糖皮質(zhì)激素效果欠佳，可靜脈使用茶堿類藥物[3]。若需使用茶堿類藥物，多索茶堿可能是更好的選擇[13]。哮喘急性發(fā)作的治療關(guān)鍵是迅速識別及正確合理應用支氣管擴張劑和ICS等，并且根據(jù)哮喘嚴重程度判斷是否需要轉(zhuǎn)運患者至急救中心[11]。

2.2 COPD

COPD是一種可以預防和治療的常見疾病，患者由于炎癥、氧化應激和蛋白酶失衡等導致小氣道病變，進而發(fā)生肺氣腫改變，兩者共同導致COPD特征性的持續(xù)性氣流受限[14]。近年來，聯(lián)合吸入LABA+LAMA是COPD最有效的吸入性治療手段之一，且COPD患者(無哮喘特征和類固醇反應性)的初始治療方案最好采用雙支氣管擴張劑策略，若患者存在哮喘特征和類固醇反應性則初始治療方案應是LABA+ICS[15-16]。聯(lián)合吸入LABA+LAMA可顯著改善COPD患者的第1秒用力呼氣量(FEV1), 且中度改善呼吸困難癥狀和生活質(zhì)量，提升患者依從性，與單一用藥或LABA+ICS相比，不良反應相當或更少[17], 且老年人(≥65歲)也表現(xiàn)出良好的耐受性[18]。研究[19]顯示，雙支氣管擴張劑可改善過度通氣患者的肺部微血管血流量和局部通氣情況。英國一項針對年齡55歲以上的COPD患者聯(lián)合吸入LABA+LAMA或LABA+ICS的實際療效和安全性的研究[20]顯示，在預防COPD加重方面2種聯(lián)合治療方案的療效相當，但LABA+LAMA治療組重癥肺炎發(fā)生率較低，所以LABA+LAMA治療方案可能更適合COPD患者。美國一項研究[21]對比了40歲以上COPD患者采用聯(lián)合吸入支氣管擴張劑(LABA+LAMA)或單一療法(LAMA或LABA)治療的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合吸入固定劑量LABA+LAMA的COPD患者相關(guān)癥狀更少且依從性更高。中國一項對比噻托溴銨+奧達特羅或單一用藥對COPD患者的安全性和療效的研究[22]顯示，噻托溴銨+奧達特羅聯(lián)合應用能顯著改善COPD患者的肺功能和生活質(zhì)量，安全性與單一用藥相當。中國另一項多中心、隨機、雙盲、對照試驗[23]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，噻托溴銨(LAMA)提高了輕度和中度COPD患者的FEV1, 并且降低了COPD患者使用支氣管擴張劑后每年FEV1下降的速率。COPD臨床實踐指南[24]建議，中至重度或有加重風險的COPD患者可在LABA基礎上加用ICS，前提是充分評估患者具體情況后確定加入ICS的獲益大于風險。根據(jù)2019年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(GOLD), 對于有急性加重高風險的COPD患者，與LABA+LAMA相比, ICS+LABA能更大程度地降低COPD急性加重風險(可根據(jù)血嗜酸性粒細胞計數(shù)衡量是否加入ICS[25]); 部分患者則需要聯(lián)合吸入LABA+LAMA+ICS以更好地改善癥狀，但同時需要考慮ICS的副作用[15, 26-27]。對于穩(wěn)定期COPD患者來說，在減少病情加重和降低全因死亡率方面, LABA+LAMA+ICS三聯(lián)療法可能是最好的選擇[28]。有高危加重風險的COPD患者，臨床不推薦其應用低劑量茶堿預防COPD的急性加重[29]。研究[30]顯示，在茶堿+異丙托溴銨治療基礎上聯(lián)合應用布地奈德+福莫特羅能顯著改善重度COPD患者的肺功能和生活質(zhì)量，且患者耐受性和用藥安全性與茶堿+異丙托溴銨組相當。對于有茶堿使用指征的COPD患者來說，多索茶堿具有良好的抗炎作用和類固醇樣效應，且安全性更高，建議將茶堿替換為多索茶堿[31-32]。此外，行肺外手術(shù)伴有嚴重氣流受限的COPD患者圍術(shù)期使用支氣管擴張劑，可降低術(shù)后呼吸衰竭和COPD加重的風險[33]。

2.3 哮喘-慢阻肺重疊(ACO)

哮喘和COPD的某些特征在一些患者中可以并存，如氣道炎癥、特應性、氣道高反應性和吸煙史等。許多有吸煙史和哮喘病史的老年人可同時具有哮喘和COPD的臨床特征，稱為ACO, 而ACO患者的肺功能比COPD患者差[34]。目前，ACO還沒有具體定義，其特點是持續(xù)的氣流受限，同時具有哮喘和COPD的特征。臨床建議ACO患者采用ICS治療加適當?shù)南委煼桨?，即初始治療方案為吸入ICS+LABA而不是LAMA+LABA[15]。研究[35]顯示，在ACO患者中，與未使用LABA相比，吸入LABA能降低心肌梗死的發(fā)生率, ICS+LABA聯(lián)合治療可能降低患者死亡和住院的風險。若ACO患者癥狀嚴重加重需住院、1年內(nèi)2次中度加重或癥狀逐漸加重影響生活質(zhì)量，則考慮LABA+LAMA+ICS三聯(lián)療法，但需要考慮ICS的副作用(如肺炎)[15]。基于專家意見、GINA和GOLD等，當前ACO患者的初始治療方案應包括1種或多種支氣管擴張劑、COPD和哮喘的主要治療藥物加ICS等[36]。

2.4 支氣管痙攣

支氣管痙攣為ASM痙攣性收縮，其發(fā)生機制主要包括氣道炎癥性機制、神經(jīng)受體機制和免疫機制等。盡管很多常規(guī)麻醉藥物能擴張支氣管，但支氣管痙攣仍是術(shù)中潛在的并發(fā)癥，特別是合并哮喘和COPD的患者，圍術(shù)期應繼續(xù)使用支氣管擴張劑和ICS[37]。麻醉藥物、患者氣道高反應性和過敏、麻醉和手術(shù)的相關(guān)操作、麻醉深度與手術(shù)傷害性刺激不匹配等均有可能導致支氣管痙攣，大范圍的支氣管強烈痙攣可引起嚴重的低氧血癥和血流動力學波動。研究[38]顯示，地氟烷與舒更葡糖鈉聯(lián)合應用可能會增加患者全身麻醉期間支氣管痙攣的風險。除了盡早識別支氣管痙攣及其病因外，術(shù)中更重要的是能正確處理，處理措施主要包括加深麻醉、腸外使用糖皮質(zhì)激素和SABA等，早期研究[37]發(fā)現(xiàn)，支氣管痙攣的誘發(fā)機制可能包含神經(jīng)性機制，應考慮在上述治療方案的基礎上加用SAMA。近期研究[39]顯示，在一次性呼吸回路中使用加壓定量的間隔室裝置幫助術(shù)中發(fā)生支氣管痙攣的患者吸入沙丁胺醇，仍不能使沙丁胺醇有效進入肺部，所以必須將其他給藥方式如靜脈注射或霧化吸入考慮在內(nèi)，以更好地改善氣流受限。但需注意沙丁胺醇(SABA)的用量，以避免發(fā)生B型乳酸酸中毒[40]。圍術(shù)期合并哮喘、COPD等發(fā)生支氣管痙攣的高風險患者，應參考GINA、GOLD等指南繼續(xù)應用支氣管擴張劑[37]。

3 支氣管擴張劑的副作用

β2受體激動劑的副作用主要與交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān)，最常見的有發(fā)抖、緊張、心悸和肌肉痙攣，嚴重的不良反應為自相矛盾的支氣管痙攣、超敏反應、低鉀血癥和心肌梗死等。長期使用SABA的患者由于受體下調(diào)，可能需要更大的劑量才能獲得相應療效。M受體拮抗劑的副作用主要為迷走神經(jīng)張力降低引起的癥狀，如口干、尿潴留、心動過速、便秘和胃部不適等，因其可誘發(fā)老年患者譫妄，所以老年人用藥需始終謹慎[41]。當出現(xiàn)哮喘和(或)COPD加重情況時，患者可能會由于呼吸肌疲勞產(chǎn)生過量乳酸以及為了緩解呼吸窘迫癥狀吸入β2受體激動劑導致血乳酸水平進一步升高出現(xiàn)B型乳酸酸中毒[40], 而這往往容易被忽略。茶堿的不良反應通常與劑量相關(guān)，且與其他藥物合用時更多的是會改變茶堿的清除率。茶堿最常見的不良反應是胃腸道刺激和中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激，這與給藥途徑無關(guān)，而靜脈注射過快可導致驚厥、心律失常、嚴重低血壓或心臟停搏[3]。甲基黃嘌呤的衍生物多索茶堿相較茶堿有著更好的安全性，并且具有良好的抗炎作用和不同的藥理學特性。因此，多索茶堿將來可能會是茶堿的良好替代品[13, 32]。

支氣管擴張劑的不良反應大多與劑量相關(guān)，根據(jù)患者的具體情況，在參考相關(guān)指南、循證醫(yī)學證據(jù)的基礎上結(jié)合醫(yī)師的臨床經(jīng)驗合理使用支氣管擴張劑，能很大程度地降低不良反應的發(fā)生率及嚴重程度。

4 支氣管擴張劑的臨床應用建議及展望

支氣管擴張劑對于改善氣流受限性肺疾病患者的肺功能和預后具有重要意義。臨床工作中，醫(yī)師必須嚴格掌握支氣管擴張劑的臨床應用指征并根據(jù)最新的循證醫(yī)學證據(jù)優(yōu)化支氣管擴張劑的使用方案，同時結(jié)合自身臨床經(jīng)驗與患者具體情況來制定個體化用藥方案，從而提高患者的依從性，為患者提供合理、正確和舒適的治療方案。近年來，新型選擇性磷酸二酯酶抑制劑、松弛素受體激動劑和苦味受體激動劑等支氣管擴張劑不斷被研發(fā)[2], 這些藥物能更有針對性地擴張支氣管，抑制氣道高反應性和氣道炎癥。研究[14]顯示，新的功能性影像學方法有望發(fā)現(xiàn)早期COPD患者的小氣道病變，針對這些病理生理改變研究新型靶向藥物對預防氣流受限性肺疾病進展具有重要意義。關(guān)于支氣管痙攣中機械信號和生化信號相互作用的研究也在進行，這些研究有助于闡明哮喘的發(fā)病機理，為導致持續(xù)氣道狹窄的正反饋回路提供治療策略[42]。目前，關(guān)于支氣管擴張劑最優(yōu)化使用的研究和試驗正廣泛開展，而新型支氣管擴張劑和傳統(tǒng)支氣管擴張劑的有機結(jié)合將會展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?，為氣流受限性肺疾病患者提供更?yōu)的治療方案。